Асептичен трансфер: Осигуряване на стерилност в производството на лекарства

Разбиране на асептичния трансфер и неговата роля в стериленото производство

Какво е асептичен трансфер и защо е важен при производството на готови лекарствени форми

Асептичният трансфер се отнася до методи, използвани за преместване на стерилни материали между различни зони, като същевременно се предотвратява контаминацията по време на производството на лекарства. Терминалната стерилизация убива микробите след приключване на производството, докато асептичните техники работят по-иначе – чрез предотвратяване на контаминацията още от самото начало, което е особено важно при пълненето на флакони за инжекции и биологични продукти. Когато се прилагат правилно, тези асептични процеси намаляват влизането на частици в продукта с около 99,97% в тези изключително чисти зони от клас А (ISO 5), което прави продуктите по-сигурни и помага на компаниите да спазват регулациите.

Цел и значение на асептичното производство за осигуряване на стерилност на продуктите

За продукти, които не могат да понасят високи температури, като mRNA ваксини или моноклонални антитела, асептичното производство става абсолютно необходимо, тъй като обичайните методи за стерилизация биха нарушили ефективността им. Поддържането на стерилност по време на производството не е просто добра практика – всъщност е задължително изискване за успешно минаване на строгите инспекции на FDA и EMA. И цифрите го потвърждават – според проучвания от 2023 г., когато компании преминат към затворени работни процеси в своите стерилни съоръжения, те отчитат около 40 процента по-малко проблеми с контаминация в сравнение с традиционните чисти стаи. Всъщност логично е, защото тези по-нови системи просто са много по-подходящи за чувствителни материали.

Рискове от контаминация в отворени производствени среди по време на фармацевтично производство

При прехвърлянето на материали между съдове винаги съществува реален риск от замърсяване. Само една колониеобразуваща единица, попаднала в сместа по време на прехвърляне на хранителна среда или при пълнене на флаconi, може да повреди цялата партида. Повечето проблеми в чисти стаи ISO 7 всъщност идват от хората, които работят там, като ръчните операции са отговорни за около 72% от всички жизнеспособни частици, открити в тях. Поради това много обекти преминават от традиционни методи към системи с изолаторна защита. Тези по-нови инсталации използват роботи, които не изискват ръкавици, намалявайки замърсителите, причинени от човека, с почти 90% в сравнение с по-старата технология RABS. Разликата в практиката е доста значима.

Основни принципи на асептичната обработка и гарантиране на стерилността

Фундаментални принципи на асептичната обработка в производството на лекарства

Успехът на асептичната обработка зависи от няколко ключови фактора, с които повечето опитни специалисти биха се съгласили. Първо е необходимо околната среда да се поддържа под строг контрол чрез HEPA филтри, които осигуряват спазването на критичните стандарти ISO 5, към които всички се стремим. Следващият етап е правилната стерилизация на всичко, обикновено чрез валидирани методи като системи за парна стерилизация на място (SIP). Третият елемент включва персонал, който наистина разбира от работата си. Говорейки за практическото прилагане, много обекти използват автоклави с двойни врати, за да пренасят безопасно материали между чистите зони, както и силно разчитат на биологични индикатори по време на валидиращи проверки. Когато компаниите последователно прилагат всички тези мерки в целия си операционен процес, резултатите говорят сами за себе си. Данни от реални условия показват намаляване с около 80–85% на микробни проблеми в сравнение с традиционните методи, което има огромно значение за качеството на продукта и съответствието с регулаторните изисквания.

Поддържане на стерилност по време на динамични операции с човешко вмешателство

Хората, работещи в чисти среди, отделят около десет хиляди микроскопични частици всяка минута само поради нормалното си движение, които попадат във въздуха и предизвикват проблеми с контаминацията дори в най-модерните съоръжения. За борба с този проблем много операции използват автоматизирани системи за пълнене, оборудвани със специални функции като инструменти, които могат да се дезинфекцират между употребите, и физически бариери, които ограничават достъпа на персонала до чувствителни зони. Когато мониторингът в реално време открие прекомерно количество микроби във въздушното пространство (повече от 0,1 колониеобразуващи единици на кубичен метър), системата автоматично коригира настройките на вентилацията, за да се поддържа стерилността. Тези системи са особено важни по време на деликатни процедури, като пълнене на шишенца с лекарства, където дори малки нарушения могат да компрометират цели партиди.

Балансиране на парадокса: Човешко участие срещу контрол на контаминацията

Въпреки всички подобрения в автоматизацията, които наблюдаваме напоследък, техниците все още са отговорни за проверката на около 34 процента от стъпките в стерилното производство, за да се гарантира, че всичко отговаря на изискванията за качество. През 2003 г. Агенцията по храните и лекарствата (FDA) разработи някои много умни насоки за точно този проблем, като използва т.нар. разделяне на работните плота. Тези решения по същество отделят работниците от местата, където продуктите се придвижват през системата. Стандартните операционни процедури днес са станали още по-строги. Повечето заводи ограничават времето за директен контакт на персонала с материали по време на производствени цикли до малко под шест секунди наведнъж. В същото време се осигурява постоянен поток на чист въздух в работните зони. Резултатът? Нивата на контаминация остават изключително ниски – обикновено под 0,01%, когато процесите бъдат правилно валидирани според отрасловите стандарти.

Напреднали технологии за асеptичен пренос в затворена система

Системи, базирани на изолатори, и тяхната роля в намаляването на контаминацията по време на пълнене

Изолаторите използват твърди обвивки с ръкавни портове и въздушни шлюзове, за да разделят физически операторите от критични процеси. Непрекъснат поток въздух, филтриран чрез HEPA филтри, и автоматизирани цикли за дезинфекция с вапоризиран водороден пероксид (VHP) поддържат ISO 5 условия. Като премахват директния контакт, изолаторите намаляват риска от контаминация с 85% спрямо традиционните чисти стаи, според данни на ЕМА от 2022 г.

Бързи преносни портове (RTP) и DPTE технология за сигурен, затворен пренос на материали

Бързите преносни портове (RTPs) осигуряват стерилни пренасяния между изолатори и съдове чрез двуварови алфа-бета интерфейси. Версията Dry Powder Transfer Enclosure (DPTE) добавя допълнително съдържание за цитотоксични съединения. Тези системи постигат нива на изтичане под 1 × 10⁻¹⁰ mbar·L/s, съответстващи на стандарта за проверка на цялостта ASTM F1387.

Интеграция на еднократни системи (SUTs) в съвременната асептична обработка

Технологиите за еднократна употреба заменят компонентите от неръждаема стомана с предварително стерилизирани, гама-облъчени сглобки за прехвърляне и филтриране на течности. ТЕУ премахват необходимостта от валидиране на почистването и минимизират кръстосаното замърсяване по време на преустройства — основни причини за 32% годишен растеж на пазара (Grand View Research, 2023).

Клиническо проучване: Постигане на 98% намаление на микробното проникване чрез използване на RTP в среди от клас А

Проучване за валидиране от 2023 г., проведено в 17 обекта, установи, че прилагането на RTP последователно е предотвратило проникването на микроби при условия ISO 5. Технологията е намалила дефектите в стерилността от 0,18% до 0,003% на партида, като осъществява прехвърляния за 15 секунди — от решаващо значение за температурно чувствителни биологични продукти.

Чести предизвикателства и рискове от замърсяване при асептични прехвърляния

Основни рискове при асептичното прехвърляне на среди и клетъчни култури

Преместването на биологични среди и клетъчни култури може да бъде доста сложно поради всички различни въпроси, които участват. Материалите често са много гъсти (вискозни), изискват внимателен контрол на температурата и трябва да останат напълно стерилни през целия процес. Съществуват няколко сериозни риска. Първо, при работа с тези гъсти разтвори прехвърлянето отнема много време, което увеличава риска от контаминация. След това има проблема с поддържането на стабилна температура по време на транспортиране. И нека не забравяме всички ръчни съединения, които хората трябва да правят между отделните части на оборудването. Всяка точка на свързване става потенциална точка на повреда, където нещата могат да се объркат. През 2020 г. FDA всъщност издаде предупреждение за риска от ракови заболявания поради лош дизайн на преносни портове и слаби процедури в лабораториите. Това реално разтърси индустрията и доведе до това повечето обекти да преминат към затворени системи, които следват насоките на ЕС GMP Приложение 1 значително по-строго оттогава.

Управление на замъсяването по време на ръчни интервенции при операции по пълнене

Човешкото взаимодействие остава основният източник на замъсяване при асептични процеси. Критични точки на отказ възникват по време на зареждане/разтоварване на флакони, сглобяване на компоненти на спринцовки и интервенции като отстраняване на заклинвания. Оперативните данни показват седемкратно увеличение на нивата на замъсяване, когато се изискват манипулации през ръкавици в сравнение с напълно автоматизирани прехвърляния.

Анализ на данни: Над 60% от провалите при стерилността са свързани с нарушения при прехвърляне (FDA 2022)

Анализ на докладите от инспекции FDA Form 483 разкрива най-честите недостатъци, свързани с прехвърлянето:

Режим на отказ	Процент на случаите
Неправилна работа на въздушната шлюзова камера	34%
Нарушения на цялостта на уплътнението	29%
Надвишаване на времето за прехвърляне	17%

Тези установки подчертават необходимостта от автоматизиран мониторинг на параметрите за прехвърляне, за да се осигури постоянна стерилност.

Изолатори без ръкавици срещу традиционни бариери: Оценка на иновациите и рисковете

Изолаторите без ръкави намаляват директния контакт на оператора с около 92 процента в сравнение с традиционните системи RABS, което означава значително намаляване на риска от микробно замърсяване. Но има и компромиси. Първоначалните инвестиции обикновено са много по-високи от очакваното от компаниите, както и че валидирането на тези роботи изисква допълнително време и усилия. И нека да сме честни, тези системи просто не работят добре при производството на малки серии, където най-важно е гъвкавостта. Някои производители постигнаха успех, като комбинираха тези системи с технологията RTP, като постигнаха намаляване на микробните рискове до 98%. Въпреки това, около един от всеки пет обекта е забелязал увеличение на нивата на частици поради движението на роботите в чистите стаи по време на работа.

Най-добри практики за проектиране и изпълнение на асептични процеси за пълнене

Оптимизиране на асептичното пълнене чрез инженерни и процедурни контроли

Ефективното асептично пълнене комбинира инженерни и процедурни защитни мерки. Затворените системи, използващи перисталтични помпи, минимизират контакт с външни повърхности и постигат точност на пълнене ≤0,1% за чувствителни биологични продукти. Предварителната проверка на пътищата за трансфер и непрекъснатият мониторинг на частици поддържат условия ISO 5 по време на цялата операция по пълнене.

Валидиране, наблюдение и контрол на околната среда за осигуряване на стерилност

Непрекъснатият мониторинг на околната среда следи жизнеспособни частици (>0,5 µm) и разлики в налягането в зони клас А, като активира предупреждения при отклонения над прага от ≤1 CFU/м³. Валидацията вече включва изследвания с моделиране на най-неблагоприятни случаи при 120% от максималното работно време, съобразено с насоките на FDA от 2022 г. относно устойчивостта на процеса.

Тенденция в индустрията: Преход от зависими от чисти стаи към напълно затворени асептични линии

Над 78% от новите фасилитети за пълнене и завършване използват изолатори без ръкавици с технология за стерилизация на място (SIP), като по този начин премахват човешкото вмешателство в критичните точки за трансфер. Тази трансформация намалява натоварването върху системите за климатизация с 40% в сравнение с традиционните чисти стаи, като същевременно запазва ниво на гарантиране на стерилност от 99,99% през етапите на лиофилизация и капсулиране.

ЧЗВ

Какво е асептичен трансфер?

Асептичният трансфер се отнася до процеса на преместване на стерилни материали между различни етапи от производството, като се предотвратява контаминацията, особено по време на производство на лекарства.

Защо е важно асептичното производство?

Асептичното производство е от решаващо значение за продукти, които не могат да бъдат подложени на традиционна стерилизация, като например mRNA ваксини, за да се гарантира тяхната ефективност и съответствие с регулаторните изисквания.

Какви са ползите от затворените работни процеси?

Затворените работни процеси значително намаляват риска от контаминация, като елиминират по-голямата част от ръчното боравене, и повишават стерилността на фармацевтичните продукти.

Как изолаторите намаляват замърсяването?

Изолаторите използват физически бариери и контролирани среди, за да отделят операторите от стерилните процеси, като по този начин намаляват риска от замърсяване с около 85% в сравнение с традиционните методи.

Какво са Бързите преносни портове (RTP)?

Бързите преносни портове позволяват сигурен и ефективен стерilen пренос между изолатори и съдове, като запазват затворена система за поддържане цялостта на материала.