Асептична передача: забезпечення стерильності у фармацевтичному виробництві

Розуміння асептичної передачі та її ролі у стерильному виробництві

Що таке асептична передача і чому вона важлива у виробництві лікарських засобів на остаточній стадії наповнення

Асептична передача стосується методів, які використовуються для переміщення стерильних матеріалів між різними зонами з метою запобігання забрудненню під час виробництва лікарських засобів. Термінальна стерилізація знищує мікроорганізми після завершення виготовлення всього продукту, тоді як асептичні методи працюють інакше — вони спрямовані на запобігання забрудненню з самого початку, що особливо важливо під час наповнення флаконів для ін'єкційних та біологічних препаратів. Коли ці асептичні процеси виконуються правильно, вони зменшують потрапляння частинок у продукт приблизно на 99,97 % в надчистих зонах класу А (ISO 5), що робить продукти безпечнішими та допомагає компаніям дотримуватися нормативних вимог.

Мета та значення асептичного виробництва для забезпечення стерильності продукту

Для продуктів, які не витримують високих температур, таких як вакцини mRNA або моноклональні антитіла, асептичне виробництво стає абсолютно необхідним, оскільки звичайні методи стерилізації фактично знижують їхню ефективність. Підтримання стерильності під час виробництва — це не просто добре правило, а обов’язкова умова для проходження суворих інспекцій FDA та EMA. Це підтверджують і цифри: останні дослідження 2023 року показали, що коли компанії переходять на замкнуті робочі процеси в своїх стерильних приміщеннях, кількість випадків контамінації зменшується приблизно на 40 відсотків порівняно з традиційними чистими кімнатами. Це цілком логічно, адже такі сучасні системи набагато краще підходять для чутливих матеріалів.

Ризики контамінації в умовах відкритої обробки під час фармацевтичного виробництва

Під час перенесення матеріалів між контейнерами завжди існує реальний ризик забруднення. Лише одна колонія утворювальних одиниць, що потрапила в суміш під час переливання середовища або заповнення флаконів, може зіпсувати всю партію. Більшість проблем у чистих кімнатах класу ISO 7 насправді виникає через персонал, який там працює, оскільки ручні операції відповідають приблизно за 72% усіх життєздатних частинок, що виявляються. Через це багато об'єктів переходять від традиційних методів до систем із захистом у ізолювальниках. У цих сучасних установках використовуються роботи, яким не потрібні рукавиці, що зменшує забруднення, спричинене людьми, майже на 90% порівняно зі старішою технологією RABS. На практиці різниця досить значна.

Основні принципи асептичної обробки та забезпечення стерильності

Фундаментальні принципи асептичної обробки у виробництві лікарських засобів

Успіх асептичної обробки залежить від кількох ключових факторів, з якими погодяться більшість досвідчених фахівців. По-перше, це строгий контроль навколишнього середовища за допомогою фільтрів HEPA, які забезпечують дотримання критичних стандартів ISO 5, до яких ми всі прагнемо. По-друге, необхідність правильного стерилування всього обладнання, зазвичай за допомогою валідованих методів, таких як системи парового стерилування на місці (SIP). Третій елемент — це наявність персоналу, який справді розуміється у своїй справі. Що стосується практичного впровадження, багато підприємств використовують автоклави із подвійними дверима для безпечного переміщення матеріалів між чистими зонами, а також широко використовують біологічні індикатори під час перевірок валідації. Коли компанії послідовно впроваджують усі ці заходи в своїй діяльності, результати говорять самі за себе. На практиці зафіксовано зниження мікробіологічних проблем на 80–85% порівняно з традиційними методами, що суттєво впливає на якість продукції та відповідність регуляторним вимогам.

Збереження стерильності під час динамічних операцій із участю людини

Люди, які працюють у чистих середовищах, виділяють близько десяти тисяч дрібних частинок щохвилини лише через звичайний рух, що потрапляє в повітря й створює проблеми забруднення навіть у найсучасніших об'єктах. Щоб вирішити цю проблему, багато операцій тепер використовують автоматизовані системи заповнення, оснащені спеціальними функціями, такими як інструменти, які можна знезаражувати між використаннями, та фізичні бар'єри, що обмежують доступ персоналу до чутливих зон. Коли система моніторингу в реальному часі виявляє надто багато мікроорганізмів у повітряному просторі (понад 0,1 колонієутворювальних одиниць на кубічний метр), вона автоматично регулює налаштування вентиляції, щоб зберегти стерильність. Ці системи особливо важливі під час делікатних процедур, таких як заповнення ампул ліками, де навіть незначні порушення можуть скомпрометувати цілі партії.

Балансування парадоксу: участь людини проти контролю забруднення

Навіть з усіма покращеннями автоматизації, які ми спостерігали в останній час, техніки все ще відповідальні за перевірку близько 34 відсотків етапів у стерильному виробництві, щоб переконатися, що все відповідає стандартам якості. Ще у 2003 році FDA розробила досить розумні рекомендації щодо цієї конкретної проблеми, використовуючи так звані розділені робочі місця. Вони фактично ізолюють працівників від місць, де продукти переміщаються через систему. Сучасні стандарти експлуатації стали ще суворішими. Більшість підприємств тепер обмежують тривалість безпосередньої взаємодії працівника з матеріалами під час виробничих процесів менше ніж шістьма секундами за раз. У той самий час забезпечується постійний потік чистого повітря над робочими зонами. Результат? Рівень контамінації залишається дуже низьким, зазвичай нижче 0,01%, коли процеси належним чином валідовані відповідно до галузевих показників.

Сучасні технології для асептичного перенесення в закритих системах

Системи на основі ізоляторів та їхня роль у мінімізації контамінації під час наповнення

Ізолювальні установки використовують жорсткі корпуси з перчатковими портами та шлюзовими камерами, щоб фізично розділити операторів та критичні процеси. Постійний потік повітря, очищений через HEPA-фільтри, та автоматизовані цикли знезараження парою перекису водню (VHP) забезпечують умови класу ISO 5. Виключаючи прямий контакт, ізолювальні установки зменшують ризик контамінації на 85% порівняно з традиційними чистими кімнатами, згідно з даними ЄМА 2022 року.

Порти швидкого перенесення (RTP) та технологія DPTE для безпечного закритого переміщення матеріалів

Порти швидкого перенесення (RTP) дозволяють проводити стерильне перенесення між ізолювальними установками та контейнерами за допомогою дводверних альфа-бета інтерфейсів. Варіант Dry Powder Transfer Enclosure (DPTE) забезпечує додаткове ущільнення для цитотоксичних сполук. Ці системи досягають рівня витоків нижче 1 × 10⁻¹⁰ мбар·л/с, відповідаючи стандартам випробувань на цілісність ASTM F1387.

Інтеграція одноразових систем (SUTs) у сучасні асептичні процеси

Технології одноразового використання замінюють компоненти з нержавіючої сталі на попередньо стерилізовані вироби, оброблені гамма-опроміненням, для перекачування та фільтрації рідин. ВОТ усувають необхідність у перевірці очищення й мінімізують ризик перехресного забруднення під час заміни обладнання — це основні чинники, що забезпечили 32% щорічного зростання ринку (Grand View Research, 2023).

Дослідження випадку: досягнення скорочення потрапляння мікроорганізмів на 98% із використанням RTP у середовищах класу А

У ході валідаційного дослідження 2023 року, проведеного на 17 об’єктах, було встановлено, що впровадження RTP послідовно запобігало проникненню мікроорганізмів за умов ISO 5. Ця технологія знизила кількість порушень стерильності з 0,18% до 0,003% на партію, одночасно забезпечуючи передачу матеріалів протягом 15 секунд — критично важливо для біологічних препаратів, чутливих до температури.

Поширені проблеми та ризики забруднення під час асептичного перенесення

Основні ризики при асептичному перенесенні поживних середовищ та культур клітин

Переміщення біологічних середовищ і культур клітин може бути досить складним через безліч пов'язаних із цим проблем. Речовини часто мають високу в'язкість, потребують точного контролю температури та повинні залишатися абсолютно стерильними протягом усього процесу. Існує кілька серйозних ризиків. По-перше, через високу в'язкість розчинів перекачування займає дуже багато часу, що збільшує ризик контамінації. Далі — проблема підтримки стабільної температури під час транспортування. І, звичайно, не варто забувати про всі ті ручні з'єднання, які доводиться виконувати між окремими частинами обладнання. Кожне місце з'єднання стає потенційною точкою відмови, де може виникнути помилка. Ще у 2020 році FDA видало попередження щодо ризику розвитку раку через погано спроектовані порти для перекачування та недостатні процедури в лабораторіях. Це серйозно вплинуло на галузь і змусило більшість установ переходити на закриті системи, що тепер набагато суворіше відповідають положенням Додатку 1 до директив ЄС щодо GMP.

Контроль забруднення під час ручних втручань у процесах заповнення

Людська взаємодія залишається основним джерелом забруднення в асептичних процесах. Критичні точки відмов виникають під час завантаження/вивантаження флаконів, складання компонентів шприців та втручань, таких як усунення заклинювань. Експлуатаційні дані показують семикратне зростання рівня забруднення, коли потрібні маніпуляції через перехоплення рукавицями, порівняно з повністю автоматизованими переміщеннями.

Аналіз даних: понад 60% випадків втрати стерильності пов’язані з порушеннями при передачі (FDA, 2022)

Аналіз звітів про інспекцію FDA Form 483 виявив найпоширеніші недоліки, пов’язані з передачею:

Механізм відмови	Відсоток випадків
Неправильна робота шлюзової камери	34%
Порушення цілісності ущільнення	29%
Перевищення часу передачі	17%

Ці результати підкреслюють необхідність автоматичного контролю параметрів передачі для забезпечення стабільної стерильності.

Ізолюючі системи без рукавиць проти традиційних бар'єрів: оцінка інновацій та ризиків

Ізолюючі системи без рукавиць зменшують прямий контакт оператора приблизно на 92 відсотки порівняно з традиційними системами RABS, що означає значне зниження ризику мікробного забруднення. Проте існують і компроміси. Первинні інвестиції, як правило, набагато вищі, ніж очікується від компаній, до того ж, валідація таких роботів вимагає додаткових часу та зусиль. І чесно кажучи, ці системи просто погано працюють у виробництві невеликих партій, де найважливішою є гнучкість. Деяким виробникам вдалося успішно поєднати їх із технологією RTP, досягнувши зниження ризику мікробного забруднення аж до 98%. Проте приблизно кожна п’ята установа помітила збільшення рівня частинок через рух роботів усередині чистих кімнат під час експлуатації.

Найкращі практики проектування та виконання процесів асептичного наповнення

Оптимізація асептичного наповнення за допомогою інженерних і процедурних контролів

Ефективне асептичне наповнення поєднує інженерні та процедурні заходи безпеки. Закриті системи, що використовують перистальтичні насоси, мінімізують контакт зовнішніх поверхонь, забезпечуючи точність наповнення ≤0,1% для чутливих біологічних препаратів. Перевірка стерильності перед стерилізацією шляхів передачі та моніторинг частинок у реальному часі допомагають підтримувати умови класу ISO 5 протягом усього процесу наповнення.

Валідація, моніторинг та екологічний контроль для забезпечення стерильності

Постійний моніторинг навколишнього середовища відстежує життєздатні частинки (>0,5 мкм) та перепади тиску в зонах класу А, активуючи сповіщення про відхилення від порогових значень ≤1 КУО/м³. Валідація тепер включає моделювання найгірших сценаріїв при 120% від максимальної тривалості роботи, що відповідає рекомендаціям FDA 2022 року щодо стійкості процесів.

Тренд галузі: перехід від залежних від чистих кімнат до повністю закритих асептичних ліній

Понад 78% нових об'єктів з наповнення та герметизації тепер використовують ізолювальні системи без рукавиць із технологією стерилізації на місці (SIP), що усуває втручання людини в критичних точках передачі. Цей перехід зменшує навантаження на систему HVAC на 40% порівняно з традиційними чистими кімнатами, зберігаючи рівень гарантії стерильності 99,99% (SAL) на етапах ліофілізації та герметизації.

ЧаП

Що таке асептична передача?

Асептична передача — це процес переміщення стерильних матеріалів між різними етапами виробництва з метою запобігання контамінації, особливо під час виробництва лікарських засобів.

Чому важливе асептичне виробництво?

Асептичне виробництво має ключове значення для продуктів, які не можуть пройти традиційну стерилізацію, наприклад, вакцин на основі мРНК, щоб забезпечити їхню ефективність та успішне проходження регуляторних перевірок.

Які переваги закритих робочих процесів?

Закриті робочі процеси значно зменшують ризики контамінації завдяки мінімізації ручної обробки та підвищують стерильність фармацевтичних продуктів.

Як ізолювальні пристрої зменшують забруднення?

Ізолювальні пристрої використовують фізичні бар'єри та контрольоване середовище для відділення операторів від стерильних процесів, зменшуючи ризики забруднення приблизно на 85% порівняно з традиційними методами.

Що таке швидкі порти передачі (RTP)?

Швидкі порти передачі дозволяють безпечний і ефективний стерильний перенос між ізолювальними пристроями та контейнерами, забезпечуючи закриту систему для збереження цілісності матеріалів.