Aseptische Transfert: Het waarborgen van steriliteit in farmaceutische productie

Inzicht in aseptische transfert en de rol ervan in steriele fabricage

Wat is aseptische transfert en waarom is het belangrijk bij de eindproductie van geneesmiddelen

Aseptische overdracht verwijst naar methoden die worden gebruikt om steriele materialen van het ene naar het andere gebied te verplaatsen, terwijl besmetting wordt voorkomen tijdens de productie van geneesmiddelen. Terminale sterilisatie doodt micro-organismen nadat alles is vervaardigd, maar aseptische technieken werken anders doordat ze besmetting vanaf het begin voorkomen, wat met name belangrijk is bij het vullen van injectieflacons en biologische producten. Wanneer correct uitgevoerd, verminderen deze aseptische processen de hoeveelheid deeltjes in het product met ongeveer 99,97% in die uiterst schone Grade A (ISO 5) zones, waardoor producten veiliger worden en bedrijven gemakkelijker aan de regelgeving kunnen voldoen.

Doel en belang van aseptische productie voor het behoud van productsteriliteit

Voor producten die niet bestand zijn tegen hoge temperaturen, zoals mRNA-vaccins of monoklonale antilichamen, wordt aseptische productie absoluut noodzakelijk, omdat reguliere sterilisatiemethoden hun effectiviteit grotendeels zouden vernietigen. Het behoud van steriliteit tijdens het productieproces is niet alleen een goede praktijk, maar ook vereist om de strenge inspecties van de FDA en EMA te doorstaan. De cijfers ondersteunen dit ook: recente studies uit 2023 tonen aan dat bedrijven die overstappen op gesloten systeemworkflows in hun steriele installaties ongeveer 40 procent minder contaminatieproblemen ervaren in vergelijking met traditionele cleanrooms. Dat is ook logisch, want deze nieuwere systemen zijn gewoon veel logischer voor gevoelige materialen.

Risico's van besmetting in open verwerkingsomgevingen tijdens farmaceutische productie

Bij het overbrengen van materialen tussen containers bestaat altijd een reëel risico op besmetting. Alleen al één colony forming unit die terechtkomt in de mengsel tijdens media-overdracht of bij het vullen van flacons kan de hele batch verpesten. De meeste problemen in ISO 7-schoonruimten komen eigenlijk door de mensen die er werken, waarbij handmatige handelingen verantwoordelijk zijn voor ongeveer 72% van alle levende deeltjes die worden aangetroffen. Daarom kiezen veel installaties steeds vaker voor geïsoleerd beschermd systeem in plaats van traditionele methoden. Deze nieuwere opstellingen gebruiken robots die geen handschoenen vereisen, waardoor menselijke besmettingen met bijna 90% worden verminderd ten opzichte van oudere RABS-technologie. Het verschil is in de praktijk behoorlijk dramatisch.

Kernprincipes van aseptische verwerking en steriliteitsborging

Fundamentele principes van aseptische verwerking in de farmaceutische productie

Het succes van aseptische verwerking hangt af van verschillende sleutelfactoren waar de meeste ervaren professionals het over eens zouden zijn. Ten eerste is het cruciaal om de omgeving strikt onder controle te houden via HEPA-filters, die de kritische ISO 5-normen handhaven die we allemaal nastreven. Vervolgens moet worden gewaarborgd dat alles correct wordt gesteriliseerd, meestal via gevalideerde methoden zoals stoom-in-place-systemen. Het derde element betreft personeel dat echt weet wat het doet. Wat betreft praktische toepassing, hebben veel bedrijven dubbele autoclaven met twee deuren geïntroduceerd om materialen veilig tussen schone ruimtes te kunnen transporteren, en maken zij tijdens validatiecontroles sterk gebruik van biologische indicatoren. Wanneer bedrijven al deze maatregelen consequent implementeren in hun hele bedrijfsvoering, spreken de resultaten voor zich. Praktijkgegevens tonen een daling van ongeveer 80-85% in microbiële problemen in vergelijking met traditionele methoden, wat een groot verschil maakt voor productkwaliteit en naleving van regelgeving.

Het behoud van steriliteit tijdens dynamische operaties met menselijke interventie

Mensen die werken in schone omgevingen, geven bij normale beweging ongeveer tienduizend kleine deeltjes per minuut af, die in de lucht terechtkomen en zelfs binnen ultramoderne installaties problemen veroorzaken door verontreiniging. Om dit probleem aan te pakken, maken veel bedrijven nu gebruik van geautomatiseerde vulsystemen voorzien van speciale functies, zoals gereedschap dat tussen het gebruik door kan worden gesteriliseerd, en fysieke barrières die beperken hoeveel personeel toegang heeft tot gevoelige zones. Wanneer real-time monitoring een te hoog aantal micro-organismen in de lucht detecteert (meer dan 0,1 kolonievormende eenheden per kubieke meter), past het systeem automatisch de ventilatie-instellingen aan om de steriliteit te behouden. Deze systemen zijn vooral cruciaal tijdens delicate procedures, zoals het vullen van medicijnflesjes, waarbij zelfs kleine verstoringen hele batches kunnen compromitteren.

Het balanceren van het paradox: menselijke betrokkenheid versus contaminatiebeheersing

Ook met alle automatiseringsverbeteringen die we de laatste tijd hebben gezien, zijn technici nog steeds verantwoordelijk voor het controleren van ongeveer 34 procent van de stappen in steriele productie om ervoor te zorgen dat alles voldoet aan de kwaliteitsnormen. In 2003 ontwikkelde de FDA al slimme richtlijnen voor dit specifieke probleem, gebruikmakend van zogeheten split-bench-opstellingen. Deze houden medewerkers feitelijk gescheiden van de plek waar de producten daadwerkelijk door het systeem bewegen. De standaard procedures van vandaag zijn nog strenger geworden. De meeste fabrieken beperken tegenwoordig de tijd dat iemand direct contact mag hebben met materialen tijdens productieruns tot minder dan zes seconden per keer. Tegelijkertijd wordt de constante stroom schone lucht over de werkplekken gehandhaafd. Het resultaat? Verontreinigingsniveaus blijven erg laag, meestal onder de 0,01%, wanneer processen correct worden gevalideerd volgens sectorbenchmarks.

Geavanceerde technologieën voor aseptische overdracht in gesloten systemen

Op isolatoren gebaseerde systemen en hun rol bij het minimaliseren van verontreiniging tijdens het vullen

Isolatoren gebruiken stijve omhulsels met handschoenpoorten en luchtsluizen om operators fysiek te scheiden van kritieke processen. Continu HEPA-gefilterde luchtstroom en geautomatiseerde ontsmettingscycli met verdampt waterstofperoxide (VHP) behouden ISO 5-condities. Doordat direct contact wordt geëlimineerd, verminderen isolatoren het besmettingsrisico met 85% in vergelijking met traditionele cleanrooms, op basis van gegevens van het EMA uit 2022.

Snelle transporthavens (RTP) en DPTE-technologie voor veilige, gesloten materiaaloverdracht

Snelle transporthavens (RTP's) maken steriele overdrachten tussen isolatoren en containers mogelijk via tweedeurs alfa-beta interfaces. De variant Dry Powder Transfer Enclosure (DPTE) voegt containment toe voor cytotoxische stoffen. Deze systemen bereiken lektempos onder de 1 × 10⁻¹⁰ mbar·L/s en voldoen aan de ASTM F1387-integriteitsstandaarden.

Integratie van single-use-systemen (SUT's) in moderne asceptische verwerking

Single-use technologieën vervangen roestvrijstalen componenten door vooraf gesteriliseerde, met gammastraling bestraalde samenstellingen voor vloeistoftransport en filtratie. SUT's elimineren reinigingsvalidatie en minimaliseren kruisbesmetting tijdens omschakelingen — belangrijke drijfveren achter hun jaarlijkse marktgroei van 32% (Grand View Research, 2023).

Casestudy: Bereiken van 98% reductie in microbiele binnendringing met behulp van RTP in Grade A omgevingen

Een validatiestudie uit 2023 in 17 installaties constateerde dat RTP-implementaties consequent microbiele binnendringing voorkwamen onder ISO 5-omstandigheden. De technologie bracht sterilitaiteitfouten per batch terug van 0,18% naar 0,003%, terwijl overdrachten binnen 15 seconden mogelijk werden — cruciaal voor temperatuurgevoelige biologica.

Veelvoorkomende uitdagingen en besmettingsrisico's bij aseptische overdrachten

Belangrijke risico's bij aseptische overdracht van media en celkwekerijen

Het verplaatsen van biologische media en celkwekers kan behoorlijk lastig zijn vanwege alle verschillende aspecten die hierbij een rol spelen. Het materiaal is vaak erg dik (viskeus), heeft zorgvuldige temperatuurregeling nodig en moet gedurende het hele proces volledig steriel blijven. Er zijn hierbij diverse grote risico's. Allereerst nemen transfers van dergelijke dikke oplossingen vaak veel tijd in beslag, wat het risico op besmetting verhoogt. Vervolgens is er het probleem van het instandhouden van een stabiele temperatuur tijdens transport. En dan hebben we nog de vele handmatige verbindingen die mensen moeten maken tussen apparatuuronderdelen. Elk aansluitpunt wordt zo een mogelijk zwak punt waar iets mis kan gaan. In 2020 waarschuwde de FDA daadwerkelijk voor kankerrisico's als gevolg van slechte ontwerpen van overdrachtspoorten en onvoldoende procedures in laboratoria. Dit gaf de industrie een enorme schok en leidde ertoe dat de meeste faciliteiten nu zijn overgestapt op gesloten systeemmethoden die veel strikter voldoen aan de richtlijnen van EU GMP Annex 1.

Beheer van contaminatie tijdens handmatige ingrepen bij vuloperaties

Menselijke interactie blijft de belangrijkste bron van contaminatie bij aseptische processen. Kritieke foutmomenten treden op bij het laden/lossen van flacons, assembleren van spuitcomponenten en ingrepen zoals het verwijderen van vastlopende producten. Operationele gegevens tonen een zevenmaal hogere contaminatiegraad wanneer manipulaties via handschoenhoezen nodig zijn, vergeleken met volledig geautomatiseerde transfers.

Inzicht uit gegevens: Meer dan 60% van de steriliteitsfouten is gekoppeld aan overdrachtfouten (FDA 2022)

Analyse van FDA Form 483 inspectierapporten onthult de meest voorkomende tekortkomingen met betrekking tot overdracht:

Foutmodus	Percentage gevallen
Onjuiste airlock-bediening	34%
Schendingen van de afdichtingsintegriteit	29%
Overschrijding van de overdrachtstime-out	17%

Deze bevindingen benadrukken de noodzaak van geautomatiseerde monitoring van overdrachtsparameters om constante steriliteit te waarborgen.

Isolatoren zonder handschoenen versus traditionele barrières: beoordeling van innovatie en risico

Handschoenvrije isolatoren verminderen het directe contact van de operator met ongeveer 92 procent in vergelijking met traditionele RABS-systemen, wat neerkomt op een aanzienlijke verlaging van het risico op microbiële besmetting. Maar ook hier zijn afwegingen nodig. De initiële investering is doorgaans veel hoger dan wat bedrijven gewend zijn, en het valideren van deze robots kost extra tijd en moeite. En laten we eerlijk zijn, deze systemen zijn niet geschikt voor productie in kleinere batches waar flexibiliteit het belangrijkst is. Sommige fabrikanten hebben succes gehad door ze te combineren met RTP-technologie, waarmee ze een vermindering van microbiële risico's tot wel 98 procent bereiken. Toch heeft ongeveer één op de vijf installaties een toename van deeltjesniveaus opgemerkt vanwege de bewegingen van de robots binnen de cleanrooms tijdens bedrijf.

Beste praktijken voor het ontwerpen en uitvoeren van asceptische vulprocessen

Asceptisch vullen optimaliseren met technische en procedurele beheersmaatregelen

Effectieve aseptische vulling combineert technische en procedurele beveiligingen. Gesloten systemen met peristaltische pompen minimaliseren contact met externe oppervlakken en bereiken een vulnauwkeurigheid van ≤0,1% voor gevoelige biologica. Voorafgaande sterilisatieverificatie van transfeerpaden en real-time monitoring op deeltjes zorgen ervoor dat ISO 5-condities gehandhaafd blijven gedurende het vulproces.

Validatie, monitoring en milieubeheersing om steriliteit te waarborgen

Continue milieu-monitoring volgt levende deeltjes (>0,5 µm) en drukverschillen in zone A, waardoor meldingen worden geactiveerd bij afwijkingen boven de drempel van ≤1 KME/m³. Validatie omvat nu simulatiestudies in de slechtste scenario's gedurende 120% van de maximale bedrijfstijd, in overeenstemming met de FDA-richtlijn uit 2022 over procesrobustheid.

Trend in de industrie: Overgang van op cleanrooms gebaseerde naar volledig gesloten aseptische lijnen

Meer dan 78% van de nieuwe vul- en afsluitfaciliteiten gebruiken nu handschoenvrije isolatoren met Steriliseer-in-Plaats (SIP)-technologie, waardoor menselijke interventie bij kritieke overdrachtpunten wordt weggenomen. Deze overgang vermindert de HVAC-belasting met 40% ten opzichte van traditionele cleanrooms, terwijl een sterilitetsverzekeringniveau (SAL) van 99,99% behouden blijft tijdens lyofilisatie- en afdekfases.

FAQ

Wat is aseptische overdracht?

Aseptische overdracht verwijst naar het proces van het verplaatsen van steriele materialen tussen verschillende productiefasen zonder besmetting, met name tijdens de productie van geneesmiddelen.

Waarom is aseptische productie belangrijk?

Aseptische productie is cruciaal voor producten die niet kunnen worden onderworpen aan traditionele sterilisatie, zoals mRNA-vaccins, om ervoor te zorgen dat ze effectief blijven en voldoen aan regelgevende inspecties.

Wat zijn de voordelen van gesloten systemen?

Gesloten systemen verlagen het risico op besmetting sterk doordat het grootste deel van de handmatige behandeling wordt geëlimineerd en verbeteren zo de sterilitet van farmaceutische producten.

Hoe verminderen isolatoren verontreiniging?

Isolatoren gebruiken fysieke barrières en gecontroleerde omgevingen om operators te scheiden van de steriele processen, waardoor verontreinigingsrisico's met ongeveer 85% worden verminderd in vergelijking met traditionele methoden.

Wat zijn Rapid Transfer Ports (RTP)?

Rapid Transfer Ports maken steriele transfers tussen isolatoren en containers veilig en efficiënt mogelijk, waarbij een gesloten systeem wordt gehandhaafd om de materiaalintegriteit te ondersteunen.