העברה אספטית: הבטחת סטריליות בייצור תרופות

הבנת ההעברה האספטית והתפקיד שלה בייצור סטרילי

מהי העברה אספטית ולמה היא חשובה בייצור סופי של תרופות למילוי

העברה אספטית מתייחסת לשיטות המשמשות להעברת חומרים סטריליים בין אזורי עבודה שונים תוך שמירה על מניעה של זיהום במהלך ייצור תרופות. סטריליזציה סופית הורגת מיקרואורגניזמים לאחר שהכל מיוצר, אך טכניקות אספטיות פועלות אחרת – הן מונעות את התרחשות הזיהום מראש, במיוחד חשוב בעת מילוי צינורות להזרקה ולמוצרים ביולוגיים. כשמבצעים נכון, התהליכים האספטים אלו מקטינים את כמות החלקיקים הנכנסים למוצר בכ-99.97% באזורים העשויים נקייה גבוהה (דרגה A, ISO 5), מה שגורם למוצר להיות בטוח יותר ועוזר לחברות לעמוד בדרישות רגולטוריות.

מטרה וחשיבות של ייצור אספטי בשימור סטריליות המוצר

למוצרים שלא יכולים לעמוד בטמפרטורות גבוהות, כמו חיסונים mRNA או נוגדנים חד-שבטיים, ייצור אספטי הופך להכרח מוחלט, שכן שיטות סטריליזציה רגילות עלולות לפגוע בצורה קיצונית ביעילות שלהם. שמירה על סטריליות מלאה במהלך הייצור היא לא רק עניין של תקינות – אלא דרישה הכרחית כדי לעבור את בדיקות ה-FDA וה-EMA הקפדניות. גם הנתונים תומכים בכך – מחקרים אחרונים משנת 2023 מראים כי כאשר חברות עוברות לשיטות עבודה של מערכות סגורות במתקני ייצור סטריליים, הן רואות ירידה של כ-40 אחוז בסיכוני זיהום בהשוואה לחדרי נקיון מסורתיים. זה הגיוני, הרי שמערכות חדשות אלו פשוט מתאימות הרבה יותר לחומרים רגישים.

סיכוני זיהום בסביבות עיבוד פתוחות בתהליך ייצור תרופות

כאשר מעבירים חומרים בין מיכלים, תמיד יש סיכון אמיתי לזיהום. רק יחידה אחת של יצירת מושבה נכנסת לתערובת במהלך העברת מדיה או בעת מילוי בקבוקונים יכול לקלקל את כל המשלוח. רוב הבעיות בחדרים נקיים לפי איסו 7 באות למעשה מאנשים שעובדים שם, עם פעולות ידניות האחריות לכ-72% מכל החלקיקים החיוניים שנמצאו. בגלל זה, מתקנים רבים מתרחקים ממטות מסורתיות לכיוון מערכות מגן מבודדות במקום. מערכות חדשות יותר אלה משתמשות ברובוטים שאינם דורשים כפפות, ומפחיתה את זיהום הגורם לאדם בכמעט 90% בהשוואה לטכנולוגיה ה-RABS הישנה יותר. ההבדל די דרמטי בפועל.

עקרונות מרכזיים של עיבוד א-ספטי ובטחת סטריליות

עקרונות בסיסיים של עיבוד א-ספטי בייצור תרופות

ההצלחה של עיבוד אספרטי תלויה בכמה גורמים מרכזיים שעליהם יסכימו מרבית המקצוענים בעלי ניסיון. ראשית, יש לשמור על הסביבה בשליטה מחמירה באמצעות מסנני HEPA שמתחזקים את התקנים הקריטיים של ISO 5 שאנו כולם שואפים אליהם. לאחר מכן, יש לוודא שכל דבר מוסתרט בצורה מתאימה, בדרך כלל באמצעות טכניקות מאומתות כמו מערכות הזרקה של קיטור במקום. האלמנט השלישי כולל עובדים שיודעים באמת מה הם עושים. כשמדובר ביישום מעשי, יישומים רבים אימצו אוטוקלבים עם דלת כפולה כדי לטפל בחומרים באופן בטוח בין אזורי ניקיון, ובנוסף הם סומכים מאוד על מדדי ביולוגיים במהלך בדיקות אימות. כשחברות ממש יישמו את כל האמצעים האלה באופן עקבי בכל פעילותיהן, התוצאות מדברות בעד עצמן. נתונים מהשטח מראים ירידה של כ-80–85% בבעיות מיקרוביאליות בהשוואה לשיטות המסורתיות, משהו שמשנה שינוי עצום באיכות המוצר ובציות לדרישות רגולטוריות.

שמירה על סטריליות במהלך פעולות דינמיות עם התערבות אנושית

אנשים שעובדים בסביבות נקיות משחררים כעשרת אלפים חלקיקים זעירים בכל דקה רק מההתנועה הרגילה, אשר נכנס לאוויר ויוצר בעיות זיהום אפילו בתוך מתקנים מתקדמים. כדי להילחם בבעיה זו, פעולות רבות משתמשות כעת במערכות מילוי אוטומטיות מצוידות בתכונות מיוחדות כמו כלים שניתן לניקוי בין השימושים ומחסומים פיזיים המגבילים את כמות העובדים שיכולים להיכנס לאזורים רגישים. כאשר ניטור בזמן אמת מגלה יותר מדי חיידקים בחלל האוויר (כל דבר מעל 0.1 יחידות הקולוניה המקימה למטר מעוקב), הוא מכוון אוטומטית את הגדרות האוורור כדי לשמור על דברים סטריליים. מערכות אלה קריטיות במיוחד במהלך נהלים עדינים כמו מילוי בקבוקי תרופות, שבהם אפילו הפרות קטנות יכולות לסכן ערכים שלמים.

איזון הפארדוקס: השתתפות אנושית לעומת בקרת זיהום

גם עם כל שיפורים האוטומציה שראינו לאחרונה, הטכנאים עדיין אחראים על בדיקת כ-34 אחוז מהשלבים בייצור סטרילי כדי להבטיח שהכל עומד בתקני איכות. בשנת 2003, ה-FDA הציעה הנחיות חכמות למדי לפתרון הבעיה הזו, באמצעות מה שנקרא 'התקנות שולחן מחולק'. הן מפרידות בין העובדים לבין המקום שבו המוצרים עוברים במערכת. הליכי העבודה הסטנדרטיים של ימינו הפכו קפדניים אף יותר. ברוב המפעלים מגבילים כיום את משך הזמן שבו אדם יכול לתקשר ישירות עם חומרים במהלך תהליך ייצור לפחות מ-6 שניות בכל פעם. במקביל, שומרים על זרימת אויר נקי מתמדת באזורים עירוריים. התוצאה? רמות זיהום נשארות נמוכות מאוד, בדרך כלל מתחת ל-0.01% כאשר התהליכים מאומתים כראוי לפי מדדי תעשייה.

טכנולוגיות מתקדמות העוסקות בהעברה אספרטית במערכות סגורות

מערכות מבוססות איזולטורים ותפקידן בהפחתת זיהום במהלך מילוי

איסולטורים משתמשים בכלי סגירה קשיחים עם פתחי אביזרים ומנעולים אוויריים כדי להפריד פיזית בין המפעילים לבין תהליכים קריטיים. זרימת אויר רציפה מסוננת באמצעות מסנני HEPA ומחזורי דחיסה אוטומטיים של הידרוגן פרוקסיד ממוייז (VHP) שומרים על תנאי ISO 5. על ידי הסרת מגע ישיר, איסולטורים מקטינים את סיכון ההזיהום ב-85% בהשוואה לאוירים נקיים מסורתיים, על פי נתוני EMA משנת 2022.

פתחי העברה מהירים (RTP) וטכנולוגיית DPTE להעברת חומרים בטוחה וסגורה

פתחי העברה מהירים (RTPs) מאפשרים העברות סטריליות בין איסולטורים למיכלים באמצעות ממשקים כפולים מסוג אלפא-ביתא. גרסה מיוחדת של מחסום העברת אבקה יבשה (DPTE) מציעה הגבלה נוספת עבור תרכובות ציטוטוקסיות. מערכות אלו מגיעות לדרגת דליפה מתחת ל-1 × 10⁻¹⁰ מיליבר·ליטר/שניה, בהתאם לתקני בדיקת שלמות ASTM F1387.

שילוב של מערכות חד-פעמיות (SUTs) בעיבוד אספרטי מודרני

טכנולוגיות חד-פעמיות מחליפות רכיבי נירוסטה במערכות מוקדשות, מוסתרילטאות באמצעות קרינה גמאה, להעברת נוזלים וסינון. טכנולוגיות אלו מבטלות את הצורך באימות ניקוי ומפחיתות למינימום זיהום צלב במהלך המעברים – גורמים מרכזיים שתרמו לצמיחה שנתית של 32% בשוק (Grand View Research, 2023).

מקרה לדוגמה: השגת הפחתה של 98% בשחדוף מיקרוביאלי באמצעות RTP בסביבות דרגה A

מחקר אימות משנת 2023 שנערך ב-17 מתקנים גילה כי יישומים של RTP מנעו באופן עקבי שחדוף מיקרוביאלי בתנאי ISO 5. הטכנולוגיה הפחיתה כשלים בהשגרה מאליהם מ-0.18% ל-0.003% לאצווה, ובמקביל אפשרה העברות תוך 15 שניות – מה שקריטי לביולוגיים רגישים לטמפרטורה.

אתגרים נפוצים וסיכני זיהום בהעברות א-זיהומיות

סיכנים מרכזיים בהעברה א-זיהומית של מדיה ותרבויות תאים

העברת מדיה ביולוגית ותרבויות תאים יכולה להיות בעלת מורכבות רבה בגלל מגוון הבעיות הכרוכות בכך. החומר לעתים קרובות מאוד עבה (צמיגי), צריך בקרת טמפרטורה זהירה, וחייב להישמר סטרילי לחלוטין לאורך כל התהליך. קיימים מספר סיכונים גדולים כאן. ראשית, כשמדובר בפתרונות עבים כאלה, ההעברה נמשכת זמן רב מה שמעלה את הסיכון לזיהום. לאחר מכן יש את הבעיה של שמירה על יציבות טמפרטורה במהלך ההובלה. ואל נדבר על כל החיבורים ידניים שאנשים צריכים לבצע בין רכיבי הציוד. כל נקודת חיבור הופכת לנקודת כשל פוטנציאלית בה משהו יכול להשתבש. בשנת 2020, ה-FDA הוציא אזהרה לגבי סיכון לסרטן עקב עיצוב לא מוצלח של יציאות העברה ונהלים לקויים במעבדות. אירוע זה זעזע את הענף והוביל את רוב המתקנים לעבור לשיטות של מערכות סגורות, אשר עוקבות בצורה מחמירה יותר אחר הנחיות EU GMP Annex 1.

ניהול זיהום במהלך התערבויות ידניות בתהליכי מילוי

האינטראקציה האנושית נשארת המקור העיקרי לזיהום בתהליכים אספרטיים. נקודות כשל קריטיות מתרחשות במהלך טעינת/פריקת צנצנות, הרכבת רכיבי סירנגים, והתערבויות כמו הסרת תקיעות. נתוני תפעול מראים על עלייה בשבעה-כפול של שיעורי הזיהום כאשר נדרשים יישומים דרך פתחי כפפות, בהשוואה להעברות אוטומטיות לחלוטין.

תובנה מהנתונים: למעלה מ-60% מהמקרים של כשלים בסטריליות קשורים לخرיגות בהעברה (FDA 2022)

ניתוח דוחות בדיקה של FDA Form 483 חושף את החסרונות הנפוצים ביותר הקשורים להעברה:

מצב כשלון	אחוז המקרים
תפעול לא נכון של תא אוורור	34%
הפרות בשלמות החותם	29%
חריגה מזמן ההעברה המותר	17%

ממצאים אלו מדגישים את הצורך במעקב אוטומטי אחרי פרמטרי העברה כדי להבטיח שמרצינות של סטריליות.

איסולטורים חסרי כפפות לעומת מחסומים מסורתיים: הערכת חדשנות וסיכונים

מבודדים ללא כפפות מקטינים את המגע הישיר של המפעיל ב-92 אחוז בקירוב בהשוואה למערכות RABS מסורתיות, מה שפירושו ירידה משמעותית בסיכונים של זיהום מיקרוביאלי. אך גם כאן קיימים פערים. ההשקעה הראשונית נוטה להיות גבוהה בהרבה ממה שחברות צופות, כמו גם אימות הרובוטים דורש זמן ומשאב נוסף. ונניח את זה, מערכות אלו פשוט לא מתאימות לייצור בכמויות קטנות שבהן גמישות היא החשוב ביותר. לחלק מהיצרנים היה הצלחה בשילובן עם טכנולוגיית RTP, והשיגו הפחתת סיכון מיקרוביאלית עד 98%. עם זאת, בערך אחד מכל חמישה מתקנים שם לב להגבהה ברמות חלקיקים עקב תנועת הרובוטים בתוך חדרי הניקיון במהלך הפעולה.

שיטות עבודה מומלצות לעיצוב וביצוע תהליכי מילוי אספרטיים

אופטימיזציה של מילוי אספרטי באמצעות בקרות הנדסיות וארגוניות

מילוי אסепטי יעיל משלב הגנות הנדסיות ואילוצי הליכים. מערכות סגורות המשתמשות במשאבות פריסטלטיות מפחיתות את מגע הפנים החיצוני למינימום, ומשיגות דיוק של ≤0.1% במילוי של ביולוגיים רגישים. אימות מראש של נתיבי העברה וניטור חלקיקים בזמן אמת עוזרים לשמור על תנאי ISO 5 לאורך כל פעולות המילוי.

אימות, ניטור ובקרות סביבתיות להבטחת חוסר זיהום

ניטור סביבתי מתמשך עוקב אחר חלקיקים חיים (>0.5µm) והפרשי לחץ באזורי דרגה A, ומייצר התראות כשיש סטיות מעל סף של ≤1 CFU/מ"ק. האימות כולל כיום מחקרי סימולציה למקרה הגרוע ביותר לאורך 120% מזמן הפעלה מרבי, בהתאם להנחיות ה-FDA משנת 2022 בנוגע לעמידות תהליכים.

מגמה בתעשייה: מעבר ממערכות תלויות חדר נקי לפסי מילוי אסепטיים סגורים באופן מלא

יותר מ-78% של מתקני מילוי וסגירה חדשים משתמשים כיום באיזולטורים חסרי כפפות עם טכנולוגיית סטריליזציה במקום (SIP), ובכך מסירים התערבות אנושית מנקודות העברה קריטיות. המעבר מקטין את עומס ה-HVAC ב-40% בהשוואה לאולמות נקיים מסורתיים, תוך שמירה על רמת אבטחת סטריליות של 99.99% לאורך שלבי הליאופיליזציה והסגירה.

שאלות נפוצות

מהי העברה א-זוטית?

העברה א-זוטית מתייחסת לתהליך העברת חומרים סטריליים בין שלבים שונים בייצור, תוך מניעת זיהום, במיוחד במהלך ייצור תרופות.

למה ייצור א-זוטי חשוב?

ייצור א-זוטי הוא חיוני לمنتجات שאינן יכולות לעבור סטריליזציה מסורתית, כגון חיסוני mRNA, כדי להבטיח שהן ישארו אפקטיביות ויעברו בדיקות רגולטוריות.

מהם היתרונות של זרימות עבודה של מערכת סגורה?

זרימות עבודה של מערכת סגורה מצמצמות משמעותית את הסיכונים לזיהום על ידי הסרת רוב הטיפולים הידניים, ומשפרות את הסטריליות של המוצרים הפרמצבטיים.

איך מגנים מפחיתים זיהום?

מגנות משתמשות בחסמים פיזיים ובסביבות מבוקרות כדי להפריד בין המפעילים לתהליכים סטריליים, ובכך מפחיתות את הסיכון לזיהום ב-85% לעומת שיטות מסורתיות.

מהן יציאות העברה מהירה (RTP)?

יציאות העברה מהירה מאפשרות העברה סטרילית בין מגנות למיכלים בצורה בטוחה ויעילה, תוך שמירה על מערכת סגורה שתומכת בשלמות החומר.