Aseptische Übertragung: Gewährleistung der Sterilität in der pharmazeutischen Produktion

Grundlagen der aseptischen Übertragung und ihre Rolle in der sterilen Herstellung

Was ist aseptische Übertragung und warum ist sie entscheidend bei der Endbefüllung von Arzneimitteln

Aseptische Übertragung bezieht sich auf Methoden, die verwendet werden, um sterile Materialien zwischen verschiedenen Bereichen zu bewegen, während Verunreinigungen während der Arzneimittelherstellung vermieden werden. Die terminale Sterilisation tötet Mikroben nach der Herstellung ab, aber aseptische Techniken funktionieren anders, indem sie von vornherein eine Kontamination verhindern, was besonders wichtig ist, wenn Fläschchen mit Injektions- und biologischen Produkten befüllt werden. Wenn diese aseptischen Verfahren korrekt durchgeführt werden, reduzieren sie die Partikeleinträge in das Produkt um etwa 99,97 % in diesen besonders sauberen Bereichen der Klasse A (ISO 5), wodurch die Produkte sicherer werden und Unternehmen die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften gewährleisten können.

Zweck und Bedeutung der aseptischen Herstellung für die Aufrechterhaltung der Produktsterilität

Für Produkte, die keine hohen Temperaturen vertragen, wie mRNA-Impfstoffe oder monoklonale Antikörper, wird die aseptische Herstellung unbedingt notwendig, da herkömmliche Sterilisationsmethoden ihre Wirksamkeit im Grunde genommen zerstören würden. Die Aufrechterhaltung von Sterilität während der Produktion ist nicht nur eine gute Praxis, sondern tatsächlich erforderlich, um die strengen Inspektionen der FDA und EMA zu bestehen. Auch die Zahlen belegen dies: Aktuelle Studien aus dem Jahr 2023 zeigen, dass Unternehmen bei Umstellung auf geschlossene Systemabläufe in ihren sterilen Produktionsstätten etwa 40 Prozent weniger Kontaminationsprobleme verzeichnen als in herkömmlichen Reinräumen. Das ist auch logisch, denn diese moderneren Systeme eignen sich einfach viel besser für empfindliche Materialien.

Kontaminationsrisiken in offenen Verarbeitungsumgebungen während der pharmazeutischen Produktion

Bei der Übertragung von Materialien zwischen Behältern besteht immer ein echtes Kontaminationsrisiko. Schon eine einzige koloniebildende Einheit, die während der Medienübertragung oder beim Befüllen von Vials in die Mischung gelangt, kann die gesamte Charge verderben. Die meisten Probleme in ISO-7-Reinräumen gehen tatsächlich auf die dort arbeitenden Personen zurück, wobei manuelle Tätigkeiten für etwa 72 % aller gefundenen vitalen Partikel verantwortlich sind. Aus diesem Grund wechseln viele Einrichtungen zunehmend von herkömmlichen Methoden zu isolatorgeschützten Systemen. Diese moderneren Anlagen verwenden Roboter, die keine Handschuhe benötigen, und reduzieren so menschlich verursachte Kontaminationen um nahezu 90 % im Vergleich zur älteren RABS-Technologie. Der Unterschied ist in der Praxis ziemlich dramatisch.

Grundprinzipien der aseptischen Verarbeitung und Sterilitätssicherung

Grundlegende Prinzipien der aseptischen Verarbeitung in der pharmazeutischen Produktion

Der Erfolg der aseptischen Verarbeitung hängt von mehreren Schlüsselfaktoren ab, über die sich die meisten erfahrenen Fachleute einig sind. Zunächst einmal ist es entscheidend, die Umgebung durch HEPA-Filter streng zu kontrollieren, um die kritischen ISO-5-Standards einzuhalten, nach denen wir alle streben. Danach kommt die sorgfältige Sterilisation aller Komponenten, üblicherweise mithilfe validierter Verfahren wie Dampf-in-place-Systeme. Das dritte Element besteht darin, über geschultes Personal zu verfügen, das genau weiß, was es tut. Bezüglich der praktischen Umsetzung haben viele Anlagen Doppel-Türen-Autoklaven eingeführt, um Materialien sicher zwischen Reinräumen zu transportieren, und setzen zudem stark auf biologische Indikatoren während der Validierungsprüfungen. Wenn Unternehmen all diese Maßnahmen konsequent in ihren Abläufen umsetzen, sprechen die Ergebnisse für sich. Praxisnahe Daten zeigen eine Reduzierung mikrobieller Probleme um etwa 80–85 % im Vergleich zu herkömmlichen Methoden, was sich erheblich auf die Produktqualität und die Einhaltung behördlicher Vorschriften auswirkt.

Die Aufrechterhaltung der Sterilität während dynamischer Operationen mit menschlichem Eingreifen

Menschen, die in sauberen Umgebungen arbeiten, setzen bereits durch normale Bewegungen etwa zehntausend winzige Partikel pro Minute frei, die in die Luft gelangen und selbst in hochmodernen Einrichtungen zu Kontaminationsproblemen führen können. Um dieses Problem zu bekämpfen, verwenden viele Betriebe heute automatisierte Abfüllsysteme, die mit speziellen Funktionen wie zwischen den Anwendungen desinfizierbaren Werkzeugen und physischen Barrieren ausgestattet sind, die den Zugang von Personal zu sensiblen Bereichen begrenzen. Wenn die Echtzeitüberwachung zu viele Mikroben im Luftbereich erkennt (mehr als 0,1 koloniebildende Einheiten pro Kubikmeter), passt das System automatisch die Lüftungseinstellungen an, um die Sterilität aufrechtzuerhalten. Solche Systeme sind besonders wichtig bei empfindlichen Verfahren wie dem Abfüllen von Arzneimittelfläschchen, bei denen bereits geringste Verunreinigungen ganze Chargen beeinträchtigen könnten.

Das Paradoxon ausbalancieren: Menschliche Beteiligung vs. Kontaminationskontrolle

Trotz aller Automatisierungsverbesserungen, die wir in letzter Zeit gesehen haben, sind Techniker immer noch für die Überprüfung von etwa 34 Prozent der Schritte in der sterilen Herstellung verantwortlich, um sicherzustellen, dass alles den Qualitätsstandards entspricht. Bereits 2003 entwickelte die FDA ziemlich intelligente Richtlinien für genau dieses Problem, und zwar mithilfe sogenannter Split-Bench-Anordnungen. Diese trennen im Wesentlichen die Mitarbeiter davon, wo die eigentlichen Produkte durch das System transportiert werden. Die heutigen Standardarbeitsanweisungen sind noch strenger geworden. Die meisten Anlagen beschränken heute die Dauer einer direkten Interaktion einer Person mit Materialien während der Produktion auf jeweils unter sechs Sekunden. Gleichzeitig wird der konstante Reinluftstrom über die Arbeitsbereiche aufrechterhalten. Das Ergebnis? Die Kontaminationsraten bleiben sehr niedrig, typischerweise unter 0,01 %, wenn die Prozesse gemäß branchenüblicher Benchmarking-Verfahren ordnungsgemäß validiert werden.

Fortgeschrittene Technologien für geschlossene, aseptische Transferverfahren

Auf Isolatoren basierende Systeme und ihre Rolle bei der Minimierung von Kontaminationen während des Abfüllens

Isolatoren verwenden starre Gehäuse mit Handschuhanschlüssen und Schleusenkammern, um die Bediener physisch von kritischen Prozessen zu trennen. Ein kontinuierlicher Luftstrom, der durch HEPA-Filter geleitet wird, sowie automatisierte Dekontaminationszyklen mit vaporisiertem Wasserstoffperoxid (VHP) gewährleisten ISO-5-Bedingungen. Indem direkter Kontakt vermieden wird, reduzieren Isolatoren das Kontaminationsrisiko um 85 % im Vergleich zu herkömmlichen Reinräumen, basierend auf Daten der EMA aus dem Jahr 2022.

Schnelltransferschleusen (RTP) und DPTE-Technologie für sichere, geschlossene Materialübertragung

Schnelltransferschleusen (RTPs) ermöglichen sterile Übertragungen zwischen Isolatoren und Behältern über Doppeltür-Alpha-Beta-Schnittstellen. Die Variante Dry Powder Transfer Enclosure (DPTE) bietet zusätzliche Abschirmung für zytotoxische Verbindungen. Diese Systeme erreichen Leckraten unterhalb von 1 × 10⁻¹⁰ mbar·L/s und erfüllen die Anforderungen der ASTM-F1387-Norm für Integritätstests.

Integration von Einwegsystemen (SUTs) in moderne aseptische Verfahren

Einwegtechnologien ersetzen Edelstahlkomponenten durch vosterilisierte, gamma-bestrahlte Baugruppen für die Fluidübertragung und -filtration. SUTs entfallen die Reinigungsvalidierung und minimieren Kreuzkontaminationen während des Wechsels – entscheidende Faktoren für das jährliche Marktwachstum von 32 % (Grand View Research, 2023).

Fallstudie: Erreichen einer 98 %igen Reduktion des mikrobiellen Eindringens durch RTP in Umgebungen der Klasse A

Eine Validierungsstudie aus dem Jahr 2023 über 17 Anlagen hinweg ergab, dass RTP-Anwendungen unter ISO-5-Bedingungen konsequent das Eindringen von Mikroorganismen verhinderten. Die Technologie senkte Sterilitätsausfälle von 0,18 % auf 0,003 % pro Charge und ermöglichte gleichzeitig Übertragungen innerhalb von 15 Sekunden – entscheidend für temperatursensitive Biopharmazeutika.

Häufige Herausforderungen und Kontaminationsrisiken bei aseptischen Transfers

Wesentliche Risiken beim aseptischen Transfer von Medien und Zellkulturen

Das Bewegen biologischer Medien und Zellkulturen kann aufgrund der vielen beteiligten Faktoren ziemlich schwierig sein. Die Substanzen sind oft sehr zähflüssig (viskos), erfordern eine sorgfältige Temperaturkontrolle und müssen während des gesamten Prozesses vollständig steril bleiben. Dabei bestehen mehrere große Risiken. Erstens dauern die Übertragungen bei diesen zähen Lösungen sehr lange, was das Kontaminationsrisiko erhöht. Dann besteht das Problem, die Temperatur während des Transports stabil zu halten. Und nicht zu vergessen sind all die manuellen Verbindungen, die zwischen den Gerätekomponenten hergestellt werden müssen. Jede Anschlussstelle wird so zu einem weiteren potenziellen Fehlerpunkt, an dem etwas schiefgehen kann. Bereits 2020 hat die FDA eine Warnung bezüglich Krebsrisiken aufgrund mangelhafter Gestaltung von Transferanschlüssen und schlechter Laborverfahren ausgegeben. Dies hat die Branche stark beeinflusst und dazu geführt, dass mittlerweile die meisten Einrichtungen auf geschlossene Systeme umgestiegen sind, die den EU-GMP-Anhang 1-Richtlinien weitaus strikter folgen.

Behandlung von Kontaminationen bei manuellen Eingriffen in Füllprozessen

Menschliche Interaktion bleibt die Hauptquelle für Kontaminationen bei aseptischen Prozessen. Kritische Fehlerstellen treten beim Beladen/Entladen von Fläschchen, beim Zusammenbau von Spritzenteilen und bei Eingriffen wie der Beseitigung von Blockaden auf. Betriebsdaten zeigen eine siebenfache Erhöhung der Kontaminationsraten, wenn Manipulationen über Handschuhporten erfolgen, im Vergleich zu vollautomatischen Transfers.

Erkenntnis aus Daten: Über 60 % der Sterilitätsausfälle stehen in Zusammenhang mit Verstößen gegen Transferbedingungen (FDA 2022)

Die Analyse von FDA-Formular-483-Inspektionsberichten zeigt die häufigsten mangelhaften Aspekte im Zusammenhang mit dem Materialtransfer:

Ausfallmodus	Prozentsatz der Fälle
Unsachgemäßer Umgang mit Schleusen	34%
Verletzungen der Dichtungsintegrität	29%
Überschreitung der Transferzeitdauer	17%

Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer automatisierten Überwachung der Transferparameter, um eine gleichbleibende Sterilität sicherzustellen.

Isolatoren ohne Handschuhe vs. traditionelle Barrieren: Bewertung von Innovation und Risiko

Handschuhlose Isolatoren reduzieren den direkten Kontakt des Bedieners um etwa 92 Prozent im Vergleich zu herkömmlichen RABS-Systemen, was eine erhebliche Verringerung des mikrobiellen Kontaminationsrisikos bedeutet. Doch es gibt auch Nachteile. Die Anfangsinvestition ist in der Regel deutlich höher, als Unternehmen erwarten, und die Validierung dieser Roboter erfordert zusätzliche Zeit und Aufwand. Und ganz ehrlich: Diese Systeme funktionieren einfach nicht gut mit kleineren Produktionschargen, bei denen Flexibilität am wichtigsten ist. Einige Hersteller hatten Erfolg damit, sie mit RTP-Technologie zu kombinieren, wodurch sich die mikrobiellen Risiken um bis zu 98 % senken ließen. Dennoch hat etwa jedes fünfte Unternehmen erhöhte Partikelkonzentrationen bemerkt, die auf die Bewegungen der Roboter innerhalb der Reinräume während des Betriebs zurückzuführen sind.

Best Practices für die Gestaltung und Durchführung aseptischer Abfüllprozesse

Optimierung aseptischer Abfüllung durch technische und prozedurale Steuerungen

Effektive aseptische Abfüllung kombiniert ingenieurtechnische und prozedurale Sicherheitsmaßnahmen. Geschlossene Systeme mit peristaltischen Pumpen minimieren den Kontakt mit externen Oberflächen und erreichen eine Füllgenauigkeit von ≤0,1 % bei empfindlichen Biologika. Die vorherige Sterilisationsverifizierung der Transferwege und die Echtzeit-Partikelüberwachung tragen dazu bei, während der gesamten Abfüllung ISO-5-Bedingungen aufrechtzuerhalten.

Validierung, Überwachung und Umgebungssteuerung zur Gewährleistung der Sterilität

Die kontinuierliche Umweltüberwachung erfasst lebende Partikel (>0,5 µm) und Druckdifferenzen in Zone A, wobei bei Überschreitung der Grenzwerte von ≤1 KBE/m³ Alarmmeldungen ausgelöst werden. Die Validierung umfasst mittlerweile Simulationsstudien unter ungünstigsten Bedingungen mit 120 % der maximalen Laufzeit, in Übereinstimmung mit den FDA-Richtlinien von 2022 zur Prozessrobustheit.

Branchentrend: Übergang von auf Reinräume angewiesenen zu vollständig geschlossenen aseptischen Abfülllinien

Mehr als 78 % der neuen Fill-and-Finish-Anlagen setzen heute auf handschuhlose Isolatoren mit Sterilisation-in-Place-(SIP)-Technologie, wodurch menschliches Eingreifen an kritischen Übergabepunkten entfällt. Dieser Wandel reduziert die HVAC-Last um 40 % im Vergleich zu herkömmlichen Reinräumen, während gleichzeitig eine Sterilitätssicherheit von 99,99 % (SAL) in den Phasen Lyophilisation und Verschließen gewährleistet bleibt.

FAQ

Was ist aseptischer Transfer?

Aseptischer Transfer bezeichnet den Prozess, sterile Materialien zwischen verschiedenen Herstellungsstufen zu bewegen, ohne Kontaminationen zu verursachen, insbesondere während der Arzneimittelproduktion.

Warum ist die aseptische Herstellung wichtig?

Die aseptische Herstellung ist entscheidend für Produkte, die keine herkömmliche Sterilisation durchlaufen können, wie beispielsweise mRNA-Impfstoffe, um sicherzustellen, dass sie wirksam bleiben und regulatorische Prüfungen bestehen.

Welche Vorteile bieten geschlossene Systemworkflows?

Geschlossene Systemworkflows reduzieren das Kontaminationsrisiko erheblich, indem sie den größten Teil des manuellen Handlings eliminieren, und erhöhen so die Sterilität pharmazeutischer Produkte.

Wie reduzieren Isolatoren Kontaminationen?

Isolatoren verwenden physische Barrieren und kontrollierte Umgebungen, um Bediener von den sterilen Prozessen zu trennen, wodurch das Kontaminationsrisiko im Vergleich zu herkömmlichen Methoden um etwa 85 % verringert wird.

Was sind Schnelltransfertore (RTP)?

Schnelltransfertore ermöglichen sichere und effiziente sterile Übertragungen zwischen Isolatoren und Behältern und erhalten dabei ein geschlossenes System, das die Materialintegrität unterstützt.