Asteettu siirto: Steriilisyyden varmistaminen lääketeollisuudessa

Aseptisen siirron perusteet ja sen merkitys steriilissä valmistuksessa

Mikä aseptinen siirto on ja miksi se on tärkeää lopputäytössä lääkevalmistuksessa

Aseptinen siirto viittaa menetelmiin, joilla siirretään steriilejä materiaaleja eri alueiden välillä samalla estäen kontaminaatiota lääkkeiden valmistuksen aikana. Loppukäsittelyssä sterilointi tapahtuu valmistuksen jälkeen tappamalla mikrobit, mutta aseptiset menetelmät toimivat eri tavalla estämällä kontaminaation syntymisen jo etukäteen, erityisen tärkeää injektiopullojen ja biologisten tuotteiden täyttöprosesseissa. Kun aseptisia prosesseja käytetään oikein, ne vähentävät hiukkasten pääsyä tuotteeseen noin 99,97 %:sti erittäin puhtaisissa luokan A (ISO 5) tiloissa, mikä tekee tuotteista turvallisempia ja auttaa yrityksiä noudattamaan sääntelyvaatimuksia.

Aseptisen valmistuksen tarkoitus ja merkitys tuotteen steriilisyyden ylläpitämisessä

Tuotteille, jotka eivät kestä korkeita lämpötiloja, kuten mRNA-rokotteille tai monoklonaalisille vasta-aineille, steriili valmistus on ehdottoman välttämätön, koska tavalliset sterilointimenetelmät tuhoaisivat käytännössä niiden tehokkuuden. Steriilin tilan ylläpito valmistuksen aikana ei ole vain hyvä käytäntö, vaan se on itse asiassa pakollista tiukkojen FDA- ja EMA-tarkastusten läpimisemiseksi. Tilastot tukevat tätä myös: vuoden 2023 tutkimukset osoittavat, että kun yritykset siirtyvät suljettuihin järjestelmiin steriilissä tiloissa, ne kohtaavat noin 40 prosenttia vähemmän kontaminaatio-ongelmia verrattuna vanhoihin perinteisiin puhdistettuihin tiloihin. Tämä on täysin järkevää, sillä nämä uudemmat järjestelmät sopivat paljon paremmin herkille materiaaleille.

Kontaminaatioriskit avoimissa käsittelyympäristöissä lääkevalmistuksen aikana

Aineiden siirrossa säiliöiden välillä on aina todellinen kontaminaatioriski. Vain yksi kasvupiste, joka päätyy seokseen mediensiirron aikana tai putkien täyttämisen yhteydessä, voi pilata koko erän. Useimmat ongelmat ISO 7 -puhdistustiloissa johtuvat itse asiassa siellä työskentelevistä ihmisistä, ja noin 72 % kaikista elinkelpoisista hiukkasista aiheutuu manuaalisista toimenpiteistä. Tämän vuoksi monet laitokset siirtyvät perinteisten menetelmien sijaan eristimellä suojattuihin järjestelmiin. Näissä uudemmissa järjestelmissä käytetään robottiteknologiaa, joka ei vaadi hansikoita, mikä vähentää ihmisperäisiä saastuttajia lähes 90 % verrattuna vanhaan RABS-teknologiaan. Käytännössä ero on melko dramaattinen.

Aseptisen käsittelyn ja steriilivarmuuden perusperiaatteet

Aseptisen käsittelyn perusperiaatteet lääketeollisuudessa

Asteettisen käsittelyn onnistuminen perustuu useisiin keskeisiin tekijöihin, joiden merkityksestä useimmat asiantuntijat ovat yksimielisiä. Ensimmäiseksi ympäristön tiukka hallinta on tärkeää HEPA-suodattimien avulla, jotka ylläpitävät niitä kriittisiä ISO 5 -standardeja, joita kaikki pyrimme saavuttamaan. Seuraavaksi kaiken on oltava asianmukaisesti sterilisoitu, yleensä hyväksyttyjen menetelmien, kuten paikalla höyrytysjärjestelmien, avulla. Kolmas tekijä liittyy henkilöstöön, jolla on todellista osaamista. Käytännön toteutuksen osalta monet tilat käyttävät kaksiosaisia autoklaaveja materiaalien turvalliselle käsittelylle puhdistettujen alueiden välillä, ja ne luottavat voimakkaasti biologisiin indikaattoreihin validointitarkastuksissa. Kun yritykset todella panostavat näihin toimenpiteisiin johdonmukaisesti toiminnassaan, tulokset puhuvat puolestaan. Käytännön tiedot osoittavat noin 80–85 prosentin laskua mikrobiologisten ongelmien määrässä verrattuna perinteisiin menetelmiin, mikä tekee valtavan eron tuotelaadussa ja sääntelyvaatimusten noudattamisessa.

Steriilin ylläpito dynaamisissa toiminnoissa ihmisen puuttuessa

Ihmiset, jotka työskentelevät puhdissa ympäristöissä, vapauttavat noin kymmenen tuhatta pientä hiukkasta joka minuutti ainoastaan normaalista liikkeestä, mikä päätyy ilmaan ja aiheuttaa saastumisongelmia myös huippuluokan tiloissa. Tämän ongelman torjumiseksi monet toiminnot käyttävät nykyään automatisoituja täyttöjärjestelmiä, joissa on erityisiä ominaisuuksia, kuten välineitä, jotka voidaan desinfioida käyttökertojen välillä, sekä fyysisiä esteitä, jotka rajoittavat henkilöstön pääsyä herkille alueille. Kun reaaliaikainen valvonta havaitsee liian paljon mikrobeja ilmatilassa (yli 0,1 kasvupesäkettä kuutiometriä kohti), se säätää ilmanvaihtoasetuksia automaattisesti steriilin ylläpitämiseksi. Näitä järjestelmiä tarvitaan erityisen paljon hienovaraisissa menettelyissä, kuten lääkeampulleiden täytössä, jossa jo pienikin vuoto voi vaarantaa koko erän.

Ristiriidan tasapainottaminen: Ihmisen osallistuminen vs. saastumisen hallinta

Vaikka viime aikoina on tehty paljon automaatiokehityksiä, teknikoiden on edelleen tarkistettava noin 34 prosenttia askelia steriilissä valmistuksessa varmistaakseen, että kaikki täyttää laatuvaatimukset. Vuonna 2003 FDA laati älykkäät ohjeet juuri tähän ongelmaan käyttäen niin sanottuja jaettuja työpöytäratkaisuja. Nämä erottavat työntekijät itse tuotteiden kulkureitiltä. Nykyiset standarditoimenpideohjeet ovat vielä tiukempia. Useimmat tehtaat rajoittavat nykyisin suoran vuorovaikutuksen kestoa materiaalien kanssa tuotantokierroksen aikana alle kuuteen sekuntiin kerrallaan. Samalla ylläpidetään jatkuvaa puhdasta ilmavirtausta työskentelyalueilla. Tuloksena on? Saastumistasot pysyvät erittäin alhaisina, tyypillisesti alle 0,01 %, kun prosessit on asianmukaisesti validoidut alan vertailuarvojen mukaan.

Suljetun järjestelmän asteettoman siirron edistyneet teknologiat

Isolattoripohjaiset järjestelmät ja niiden rooli täyttövaiheessa saastumisen vähentämisessä

Isolointteihin käytetään jäykkiä sulutiloja, jotka on varustettu hansikasporteilla ja ilmasiirtokammioilla, jotta käyttäjät voidaan eristää kriittisistä prosesseista fyysisesti. Jatkuvan HEPA-suodatetun ilmavirran ja automaattisten haihtuvan vetyperoksidin (VHP) desinfektiokierrosten avulla ylläpidetään ISO 5 -tasoa. Suorien kosketusten poistaminen vähentää saastumisriskiä 85 % verrattuna perinteisiin puhdistiloihin vuoden 2022 EMA-tietojen mukaan.

Nopeat siirtoportit (RTP) ja DPTE-teknologia turvalliseen, suljettuun materiaalien siirtoon

Nopeat siirtoportit (RTP:t) mahdollistavat steriilin siirron isolointtien ja säiliöiden välillä kaksiosaisen alfa-beeta-liitännän kautta. Kuivapulverin siirtosulutila (DPTE) -versio lisää sisältöjen eston sytotoksisten yhdisteiden käsittelyyn. Näillä järjestelmillä saavutetaan vuotoluokka alle 1 × 10⁻¹⁰ mbar·L/s, noudattaen ASTM F1387 -standardin tiiviysvaatimuksia.

Yhden käytön järjestelmien (SUT) integrointi nykyaikaiseen asceptiseen prosessointiin

Yhden käytön teknologiat korvaavat ruostumattomasta teräksestä valmistetut komponentit esisteriloitujen, gammasäteilyllä käsittelyjen kokoonpanojen avulla nesteiden siirrossa ja suodatuksessa. YKS:t poistavat puhdistuksen validoinnin ja minimoivat ristisaasteet vaihdettaessa – keskeisiä tekijöitä niiden 32 %:n vuosittaisen markkinakasvun taustalla (Grand View Research, 2023).

Tapausstudy: 98 %:n vähennys mikrobiologisten saasteiden tunkeutumisessa RTP:n avulla luokan A ympäristöissä

Vuoden 2023 validointitutkimus 17 tehtaalla osoitti, että RTP-ratkaisut estivät johdonmukaisesti mikrobiologisten saasteiden tunkeutumisen ISO 5 -olosuhteissa. Teknologia vähensi steriilisyysvirheitä 0,18 %:sta 0,003 %:iin erää kohti samalla mahdollistaen siirrot 15 sekunnissa – ratkaisevan tärkeää lämpöherkoille biologisille tuotteille.

Yleiset haasteet ja saastumisvaarat asceptisissa siirroissa

Avaintekijät asceptisten media- ja soluviljelysiirtojen riskeissä

Biologisten näytteiden ja soluviljelmien siirtäminen paikasta toiseen voi olla melko haastavaa useiden eri ongelmien vuoksi. Näytteet ovat usein erittäin viskosia, niitä on lämpötilan säädettävä huolellisesti ja niiden on pysyttävä täysin steriileinä koko prosessin ajan. Tässä on useita suuria riskejä. Ensinnäkin, kun käsitellään näitä viskosia liuoksia, siirrot kestävät kauan, mikä lisää kontaminaatioriskiä. Sitten ongelmana on lämpötilan vakauttaminen kuljetuksen aikana. Ja sitten vielä kaikki ne manuaaliset yhteydet, joita ihmiset joutuvat tekemään laitteiden osien välille. Jokainen yhteyspaikka muodostaa uuden mahdollisen vikaantumiskohteen, jossa jotain voi mennä pieleen. Vuonna 2020 FDA antoi varoituksen syövän riskistä huonosti suunniteltujen siirtoporttien ja heikkojen menettelyjen vuoksi laboratorioissa. Tämä ravisti teollisuutta merkittävästi ja johti siihen, että useimmat tilat siirtyivät nyt paljon tiukemmin noudattamaan suljettuja järjestelmiä, jotka noudattavat EU:n GMP-liitteen 1 ohjeita.

Manuaalisten toimenpiteiden aikaisen kontaminaation hallinta täyttöprosesseissa

Ihmisen vuorovaikutus on edelleen tärkein kontaminaation lähde steriiliprosesseissa. Kriittiset vikaantumiskohdat esiintyvät putkien latauksen/purkamisen, ruiskukomponenttien kokoamisen ja esimerkiksi lukkiutumisten poistamisen yhteydessä. Toiminnalliset tiedot osoittavat, että kontaminaatiota esiintyy seitsemän kertaa enemmän, kun käsipussiporttien käyttö vaaditaan verrattuna täysin automatisoituun siirtoon.

Tietoanalyysi: Yli 60 % steriilisyysvirheistä liittyy siirtoviat (FDA 2022)

FDA:n lomakkeen 483 tarkastusraporttien analyysi paljastaa yleisimmät siirtoon liittyvät puutteet:

Vioittumismuoto	Tapauksien määrä prosentteina
Epäasianmukainen ilmaluukun käyttö	34%
Tiivisteiden eheyden rikkomukset	29%
Siirtokatkon aikarajan ylitys	17%

Nämä havainnot korostavat tarvetta automatisoidulle valvonnalle siirtoparametreissa varmistaakseen johdonmukaisen steriilisyyden.

Käsineettömät eristimet vs. perinteiset esteet: Uudistuksen ja riskin arviointi

Käsineettömät eristimet vähentävät suoraa käyttäjäkontaktia noin 92 prosenttia verrattuna perinteisiin RABS-järjestelmiin, mikä tarkoittaa merkittävää laskua mikrobiologisten saasteiden riskissä. Mutta myös tässä on haittoja. Alkuinvestointi on yleensä huomattavasti korkeampi kuin yritykset saattavat odottaa, ja robottien validointi vie ylimääräistä aikaa ja vaivaa. Ja totuus on, että nämä järjestelmät eivät toimi hyvin pienempien erien kanssa, joissa joustavuus on tärkeintä. Jotkut valmistajat ovat onnistuneet yhdistämään ne RTP-teknologiaan, saavuttaen mikrobiologisten riskien vähentymisen jopa 98 prosenttia. Silti noin joka viides laitos on huomannut hiukkastason nousun sen vuoksi, miten robotit liikkuvat puhdastiloissa toiminnan aikana.

Steriilitäyttöprosessien suunnittelun ja toteutuksen parhaat käytännöt

Steriilitäyttöprosessin optimointi teknisten ja menettelyllisten ohjaustoimenpiteiden avulla

Tehokas aseteellinen täyttö yhdistää teknisiä ratkaisuja ja menettelytavallisia turvatoimia. Perifeeristen pumppujen käyttämät suljetut järjestelmät minimoivat ulkoisten pintojen kosketuksen, saavuttaen ≤0,1 %:n täyttötarkkuuden herkille biologisille aineille. Siirtoreittien ennen sterilointia tehtävä varmistus ja reaaliaikainen hiukkasten seuranta auttavat ylläpitämään ISO 5 -olosuhteita koko täyttöprosessin ajan.

Validointi, valvonta ja ympäristövalvontatoimet steriilisyyden varmistamiseksi

Jatkuva ympäristön seuranta hakee elinkykyisiä hiukkasia (>0,5 µm) ja paine-eroja luokan A vyöhykkeillä, ja laukaisee hälytykset poikkeamista, jotka ylittävät ≤1 CFU/m³ -rajat. Validointiin sisältyy nyt myös pahimmassa tapauksessa suoritettavat simulointitutkimukset 120 %:n maksimikäyttöajan mukaan, vastaten FDA:n vuoden 2022 ohjeita prosessin robustiikasta.

Alatrendi: Siirtyminen siistihuskiriippuvaisista täysin suljettuihin aseteellisiin linjoihin

Yli 78 %:ssa uusista täyttö- ja suljontalaitoksista käytetään nykyisin käsineettömien isolaattorien lisäksi paikallaskaalautuvaa sterilointia (SIP) -tekniikkaa, mikä poistaa ihmisen väliintulon kriittisissä siirtovaiheissa. Tämä siirtyminen vähentää ilmanvaihdon kuormitusta 40 % verrattuna perinteisiin puhdistettuihin tiloihin samalla kun ylläpidetään 99,99 %:n steriilisyystakuutasoa (SAL) lyofilisaatio- ja korkkausvaiheissa.

UKK

Mikä on asceptinen siirto?

Asceptinen siirto tarkoittaa steriilien materiaalien siirtämistä eri valmistusvaiheiden välillä kontaminaation estämiseksi, erityisesti lääkevalmistuksen aikana.

Miksi asceptinen valmistus on tärkeää?

Asceptinen valmistus on ratkaisevan tärkeää tuotteille, joita ei voida perinteisesti steriloida, kuten mRNA-rokotteille, jotta ne säilyttävät tehonsa ja läpäisevät sääntelyviranomaisten tarkastukset.

Mikä on suljetun työnkulun hyötyjä?

Suljetut työnkulut vähentävät kontaminaatioriskejä merkittävästi vähentämällä suurinta osaa manuaalisesta käsittelystä ja parantavat lääkevalmisteiden steriilisyyttä.

Kuinka eristimet vähentävät saastumista?

Eristimissä käytetään fyysisiä esteitä ja valvottuja ympäristöjä eristämään käyttäjät steriilistä prosessista, mikä vähentää saastumisriskiä noin 85 % verrattuna perinteisiin menetelmiin.

Mitä pikasiirtoportit (RTP) ovat?

Pikasiirtoportit mahdollistavat steriilien siirtojen tekemisen eristinten ja säiliöiden välillä turvallisesti ja tehokkaasti, säilyttäen suljetun järjestelmän materiaalin eheyden tukemiseksi.