Chuyển đổi Vô trùng: Đảm bảo Vô khuẩn trong Sản xuất Dược phẩm

Hiểu Về Chuyển Aseptic Và Vai Trò Của Nó Trong Sản Xuất Vô Trùng

Chuyển Aseptic Là Gì Và Tại Sao Nó Quan Trọng Trong Sản Xuất Thuốc Giai Đoạn Cuối

Chuyển đổi vô trùng đề cập đến các phương pháp được sử dụng để di chuyển vật liệu vô trùng giữa các khu vực khác nhau trong khi ngăn ngừa nhiễm bẩn trong quá trình sản xuất thuốc. Tiệt trùng cuối cùng tiêu diệt vi sinh vật sau khi mọi thứ đã được chế tạo xong, nhưng các kỹ thuật vô trùng hoạt động theo cách khác bằng cách ngăn chặn sự nhiễm bẩn ngay từ đầu, đặc biệt quan trọng khi đóng ống tiêm và các sản phẩm sinh học. Khi thực hiện đúng cách, các quy trình vô trùng này giúp giảm lượng hạt gây nhiễm vào sản phẩm khoảng 99,97% trong những khu vực siêu sạch cấp A (ISO 5), nhờ đó làm tăng độ an toàn cho sản phẩm và giúp các công ty tuân thủ quy định.

Mục đích và tầm quan trọng của sản xuất vô trùng trong việc duy trì độ vô trùng của sản phẩm

Đối với các sản phẩm không chịu được nhiệt độ cao như vắc-xin mRNA hoặc kháng thể đơn dòng, việc sản xuất vô trùng trở nên hoàn toàn cần thiết vì các phương pháp khử trùng thông thường về cơ bản sẽ làm mất hiệu quả của chúng. Việc duy trì điều kiện vô trùng trong suốt quá trình sản xuất không chỉ là một thực hành tốt mà thực tế còn là yêu cầu bắt buộc để vượt qua các cuộc thanh tra nghiêm ngặt của FDA và EMA. Các con số cũng xác nhận điều này—các nghiên cứu gần đây năm 2023 cho thấy khi các công ty chuyển sang quy trình làm việc theo hệ thống kín trong các cơ sở vô trùng, họ ghi nhận giảm khoảng 40 phần trăm các sự cố nhiễm bẩn so với các phòng sạch truyền thống. Điều này hoàn toàn hợp lý, bởi vì các hệ thống mới hơn này thực sự hợp lý hơn nhiều đối với các vật liệu nhạy cảm.

Nguy cơ nhiễm bẩn trong môi trường xử lý mở trong quá trình sản xuất dược phẩm

Khi chuyển vật liệu giữa các container, luôn tồn tại nguy cơ thực sự về nhiễm bẩn. Chỉ cần một đơn vị tạo thành khuẩn lạc lọt vào hỗn hợp trong quá trình chuyển môi trường hoặc khi đổ đầy ống nghiệm có thể làm hỏng toàn bộ lô sản xuất. Hầu hết các vấn đề trong phòng sạch ISO 7 thực tế bắt nguồn từ con người làm việc tại đó, với các thao tác thủ công chịu trách nhiệm khoảng 72% tổng số hạt sống được phát hiện. Vì lý do này, nhiều cơ sở đang chuyển dịch khỏi các phương pháp truyền thống sang các hệ thống được bảo vệ bằng buồng cách ly. Các thiết lập mới hơn này sử dụng robot không cần găng tay, giảm gần 90% lượng chất gây nhiễm do con người so với công nghệ RABS cũ. Sự khác biệt này khá rõ rệt trong thực tiễn.

Các Nguyên Tắc Cốt Lõi của Quá Trình Vô Trùng và Đảm Bảo Tiệt Trùng

Các nguyên tắc cơ bản của quá trình vô trùng trong sản xuất dược phẩm

Sự thành công của quá trình vô trùng phụ thuộc vào một số yếu tố then chốt mà hầu hết các chuyên gia có kinh nghiệm đều đồng ý. Trước hết là việc duy trì môi trường ở trạng thái kiểm soát nghiêm ngặt thông qua các bộ lọc HEPA, nhằm đảm bảo đạt được các tiêu chuẩn ISO 5 quan trọng mà tất cả chúng ta đều hướng tới. Tiếp theo là đảm bảo mọi thứ được tiệt trùng đúng cách, thường thông qua các phương pháp đã được xác nhận như hệ thống hơi nước tại chỗ (steam-in-place). Yếu tố thứ ba liên quan đến việc có nhân viên thực sự am hiểu công việc của mình. Về mặt triển khai thực tế, nhiều cơ sở đã áp dụng các nồi hấp tiệt trùng hai cửa để xử lý an toàn vật liệu giữa các khu vực sạch, đồng thời họ cũng rất phụ thuộc vào các chỉ thị sinh học trong các kiểm tra xác nhận. Khi các công ty thực sự triển khai nhất quán tất cả các biện pháp này trên toàn bộ hoạt động sản xuất, kết quả sẽ tự nói lên tất cả. Dữ liệu thực tế cho thấy mức giảm khoảng 80-85% các vấn đề về vi sinh vật khi so sánh với các phương pháp truyền thống, điều này tạo ra sự khác biệt lớn về chất lượng sản phẩm và tuân thủ quy định.

Duy trì độ vô trùng trong các hoạt động động có sự can thiệp của con người

Những người làm việc trong môi trường sạch sẽ thải ra khoảng mười nghìn hạt nhỏ mỗi phút chỉ do chuyển động bình thường, những hạt này bay vào không khí và gây ra vấn đề nhiễm bẩn ngay cả trong các cơ sở hiện đại nhất. Để khắc phục vấn đề này, nhiều quy trình hiện nay sử dụng hệ thống rót tự động được trang bị các tính năng đặc biệt như công cụ có thể khử trùng giữa các lần sử dụng và các rào cản vật lý hạn chế việc nhân viên tiếp cận khu vực nhạy cảm. Khi hệ thống giám sát thời gian thực phát hiện quá nhiều vi sinh vật trong không khí (bất kỳ giá trị nào vượt quá 0,1 đơn vị hình thành khuẩn lạc trên mỗi mét khối), hệ thống sẽ tự động điều chỉnh thiết lập thông gió để duy trì điều kiện vô trùng. Các hệ thống này đặc biệt quan trọng trong các thao tác tinh vi như đổ đầy lọ thuốc, nơi mà thậm chí chỉ một sự cố nhỏ cũng có thể làm ảnh hưởng đến toàn bộ lô sản phẩm.

Cân bằng nghịch lý: Sự tham gia của con người so với kiểm soát nhiễm bẩn

Ngay cả với tất cả các cải tiến tự động hóa mà chúng ta đã chứng kiến gần đây, kỹ thuật viên vẫn phải chịu trách nhiệm kiểm tra khoảng 34 phần trăm các bước trong sản xuất vô trùng để đảm bảo mọi thứ đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng. Trở lại năm 2003, FDA đã đưa ra một số hướng dẫn khá thông minh cho vấn đề này bằng cách sử dụng những thiết lập mà họ gọi là bàn chia tách (split-bench). Về cơ bản, các thiết lập này giữ cho công nhân tách biệt khỏi khu vực mà sản phẩm thực tế di chuyển qua hệ thống. Các quy trình thao tác tiêu chuẩn ngày nay đã trở nên nghiêm ngặt hơn nữa. Hầu hết các nhà máy hiện nay giới hạn thời gian mà một người có thể tương tác trực tiếp với vật liệu trong quá trình sản xuất xuống dưới sáu giây mỗi lần. Đồng thời, họ duy trì luồng không khí sạch liên tục qua các khu vực làm việc. Kết quả? Mức độ nhiễm bẩn được giữ ở mức rất thấp, thường dưới 0,01% khi các quy trình được xác nhận hợp lệ đúng theo các tiêu chuẩn ngành.

Các Công Nghệ Tiên Tiến cho Việc Chuyển Vô Trùng Hệ Kín

Các hệ thống dựa trên buồng cách ly và vai trò của chúng trong việc giảm thiểu nhiễm bẩn trong quá trình đóng gói

Các buồng cách ly sử dụng khoang kín cứng với cổng găng tay và buồng đệm để tách biệt vật lý người vận hành khỏi các quy trình quan trọng. Dòng khí liên tục được lọc qua HEPA và các chu kỳ khử nhiễm bằng hơi oxy hóa hydro tự động (VHP) duy trì điều kiện ISO 5. Bằng cách loại bỏ tiếp xúc trực tiếp, các buồng cách ly giảm nguy cơ nhiễm bẩn 85% so với phòng sạch truyền thống, dựa trên dữ liệu của EMA năm 2022.

Cổng chuyển nhanh (RTP) và công nghệ DPTE cho việc chuyển nguyên liệu an toàn, kín

Cổng Chuyển Nhanh (RTPs) cho phép chuyển vô trùng giữa các buồng cách ly và các thùng chứa thông qua giao diện hai cửa alpha-beta. Phiên bản Buồng Chuyển Bột Khô (DPTE) bổ sung khả năng bao bọc kín cho các hợp chất gây độc tế bào. Các hệ thống này đạt được tốc độ rò rỉ dưới 1 × 10⁻¹⁰ mbar·L/s, tuân thủ tiêu chuẩn kiểm tra độ kín ASTM F1387.

Tích hợp các hệ thống dùng một lần (SUTs) trong quy trình vô trùng hiện đại

Các công nghệ dùng một lần thay thế các thành phần bằng thép không gỉ bằng các cụm lắp ráp đã được tiệt trùng sẵn, chiếu xạ gamma để truyền và lọc chất lỏng. Các thiết bị dùng một lần (SUT) loại bỏ yêu cầu xác nhận làm sạch và giảm thiểu nguy cơ nhiễm chéo trong quá trình chuyển đổi—đây là những yếu tố chính thúc đẩy tốc độ tăng trưởng thị trường hàng năm đạt 32% (Grand View Research, 2023).

Nghiên cứu điển hình: Đạt được mức giảm 98% nguy cơ xâm nhập vi sinh vật khi sử dụng RTP trong môi trường cấp A

Một nghiên cứu xác nhận năm 2023 tại 17 cơ sở cho thấy việc áp dụng RTP liên tục ngăn chặn được sự xâm nhập vi sinh vật trong điều kiện ISO 5. Công nghệ này đã giảm tỷ lệ thất bại về vô trùng từ 0,18% xuống còn 0,003% mỗi mẻ đồng thời cho phép thực hiện chuyển đổi trong vòng 15 giây—yếu tố then chốt đối với các dược phẩm sinh học nhạy cảm với nhiệt độ.

Những thách thức phổ biến và rủi ro nhiễm bẩn trong quá trình chuyển đổi vô trùng

Các rủi ro chính trong việc chuyển đổi vô trùng môi trường nuôi cấy và tế bào

Việc di chuyển môi trường sinh học và nuôi cấy tế bào thường khá phức tạp do liên quan đến nhiều vấn đề khác nhau. Các chất này thường rất đặc (nhớt), cần được kiểm soát nhiệt độ cẩn thận và phải giữ hoàn toàn vô trùng trong suốt quá trình. Có một số rủi ro lớn ở đây. Trước hết, khi xử lý các dung dịch đặc, việc chuyển đổi mất rất nhiều thời gian, làm tăng nguy cơ nhiễm bẩn. Tiếp đó là vấn đề duy trì nhiệt độ ổn định trong quá trình vận chuyển. Và chưa kể đến việc phải thực hiện nhiều kết nối thủ công giữa các bộ phận thiết bị. Mỗi điểm nối trở thành một điểm tiềm ẩn sự cố có thể xảy ra. Vào năm 2020, FDA thực sự đã đưa ra cảnh báo về nguy cơ ung thư do thiết kế cổng truyền kém và quy trình thao tác không tốt trong phòng thí nghiệm. Sự việc này đã gây chấn động ngành công nghiệp và khiến hầu hết các cơ sở chuyển sang áp dụng các phương pháp hệ kín theo đúng hướng dẫn của EU GMP Annex 1 một cách nghiêm ngặt hơn.

Quản lý sự nhiễm bẩn trong các thao tác can thiệp thủ công trong quá trình đóng gói

Sự tương tác của con người vẫn là nguồn chính gây nhiễm bẩn trong các quy trình vô trùng. Các điểm lỗi nghiêm trọng xảy ra trong quá trình nạp/dỡ lọ, lắp ráp các thành phần xi-lanh, và các can thiệp như xử lý kẹt máy. Dữ liệu vận hành cho thấy tỷ lệ nhiễm bẩn tăng gấp bảy lần khi cần thao tác qua cổ tay găng so với các chuyển tiếp hoàn toàn tự động.

Thông tin từ dữ liệu: Trên 60% sự cố về độ vô trùng liên quan đến vi phạm trong khâu chuyển tiếp (FDA 2022)

Phân tích các báo cáo thanh tra FDA Form 483 cho thấy những thiếu sót phổ biến nhất liên quan đến khâu chuyển tiếp:

Chế độ hư hỏng	Tỷ lệ phần trăm trường hợp
Vận hành buồng đệm không đúng cách	34%
Vi phạm độ kín của gioăng	29%
Vượt quá thời gian cho phép trong quá trình chuyển tiếp	17%

Các phát hiện này nhấn mạnh nhu cầu phải giám sát tự động các thông số chuyển tiếp nhằm đảm bảo độ vô trùng ổn định.

Buồng cô lập không dùng găng tay so với rào cản truyền thống: Đánh giá đổi mới và rủi ro

Các buồng cách ly không dùng găng tay làm giảm tiếp xúc trực tiếp của nhân viên vận hành khoảng 92 phần trăm so với các hệ thống RABS truyền thống, điều này đồng nghĩa với việc giảm đáng kể nguy cơ nhiễm vi sinh vật. Tuy nhiên, cũng có những điểm hạn chế đi kèm. Chi phí đầu tư ban đầu thường cao hơn nhiều so với kỳ vọng của các công ty, ngoài ra việc xác nhận hiệu lực cho các robot này đòi hỏi thêm thời gian và nỗ lực. Và hãy thành thật rằng, các hệ thống này không thực sự phù hợp với sản xuất số lượng nhỏ, nơi mà tính linh hoạt là yếu tố quan trọng nhất. Một số nhà sản xuất đã thành công khi kết hợp chúng với công nghệ RTP, đạt được mức giảm rủi ro vi sinh vật lên đến 98%. Dù vậy, khoảng một trên năm cơ sở đã ghi nhận mức độ hạt bụi tăng lên do chuyển động của các robot bên trong phòng sạch trong quá trình vận hành.

Thực hành tốt nhất để thiết kế và thực hiện các quy trình đóng gói vô trùng

Tối ưu hóa việc đóng gói vô trùng bằng các biện pháp kiểm soát kỹ thuật và thủ tục

Việc đóng gói vô trùng hiệu quả kết hợp các biện pháp bảo vệ về kỹ thuật và quy trình. Các hệ thống kín sử dụng bơm định lượng kiểu peristaltic giảm thiểu tiếp xúc với bề mặt bên ngoài, đạt độ chính xác đổ đầy ≤0,1% đối với các sản phẩm sinh học nhạy cảm. Việc xác minh tiệt trùng trước đối với các tuyến truyền và giám sát hạt trong thời gian thực giúp duy trì điều kiện ISO 5 trong suốt quá trình đóng gói.

Xác nhận, Giám sát và Kiểm soát Môi trường nhằm Đảm bảo Vô trùng

Giám sát môi trường liên tục theo dõi các hạt sống (>0,5µm) và chênh lệch áp suất trong các khu vực cấp A, kích hoạt cảnh báo khi vượt ngưỡng ≤1 CFU/m³. Việc xác nhận hiện nay bao gồm các nghiên cứu mô phỏng trường hợp xấu nhất ở mức 120% thời gian chạy tối đa, phù hợp với hướng dẫn của FDA năm 2022 về độ bền quy trình.

Xu hướng ngành: Chuyển đổi từ dây chuyền vô trùng phụ thuộc vào phòng sạch sang dây chuyền vô trùng kín hoàn toàn

Hơn 78% các cơ sở sản xuất mới hiện nay đang sử dụng buồng cách ly không dùng găng tay với công nghệ Khử trùng tại chỗ (SIP), loại bỏ sự can thiệp của con người tại các điểm chuyển quan trọng. Chuyển đổi này giúp giảm tải hệ thống HVAC 40% so với phòng sạch truyền thống, đồng thời duy trì mức độ đảm bảo vô trùng 99,99% (SAL) trong suốt các giai đoạn đông khô và đóng nắp.

Câu hỏi thường gặp

Chuyển đổi vô trùng là gì?

Chuyển đổi vô trùng đề cập đến quá trình di chuyển vật liệu vô trùng giữa các giai đoạn sản xuất khác nhau mà không để xảy ra nhiễm bẩn, đặc biệt là trong quá trình sản xuất thuốc.

Tại sao sản xuất vô trùng lại quan trọng?

Sản xuất vô trùng rất quan trọng đối với các sản phẩm không thể trải qua quy trình khử trùng truyền thống, chẳng hạn như vắc-xin mRNA, nhằm đảm bảo chúng vẫn giữ được hiệu quả và đáp ứng các cuộc thanh tra quy định.

Lợi ích của quy trình làm việc theo hệ thống kín là gì?

Các quy trình làm việc theo hệ thống kín giảm đáng kể nguy cơ nhiễm bẩn bằng cách loại bỏ phần lớn thao tác thủ công và nâng cao mức độ vô trùng của các sản phẩm dược phẩm.

Bộ cách ly giảm thiểu nhiễm bẩn như thế nào?

Các bộ cách ly sử dụng rào cản vật lý và môi trường được kiểm soát để tách biệt người vận hành khỏi các quy trình vô trùng, do đó giảm nguy cơ nhiễm bẩn khoảng 85% so với các phương pháp truyền thống.

Cổng Chuyển đổi Nhanh (RTP) là gì?

Cổng Chuyển đổi Nhanh cho phép chuyển đổi vô trùng giữa các bộ cách ly và các thiết bị chứa một cách an toàn và hiệu quả, duy trì hệ thống kín để bảo vệ độ toàn vẹn của vật liệu.